Ко-Вамлосет (Ko-Vamloset)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Фиксированная комбинация ДВ — амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида.

Амлодипин

Амлодипин, в виде амлодипина бесилата, является дигидропиридиновым БКК. Амлодипина бесилат представляет собой кристаллический порошок от белого до бледно-желтого цвета, который слабо растворим в воде и умеренно растворим в этаноле.

Молекулярная масса: 567,1 Да.

Валсартан

Валсартан является непептидным, активным при пероральном приеме и специфическим антагонистом ангиотензина II, действующим на подтип рецепторов AT₁. Валсартан представляет собой мелкодисперсный порошок от белого до почти белого цвета, который растворим в этаноле и метаноле и слабо растворим в воде.

Молекулярная масса: 435,5 Да.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Гидрохлоротиазид представляет собой кристаллический порошок, практически без запаха, от белого до почти белого цвета. Гидрохлоротиазид мало растворим в воде; легко растворим в растворе гидроксида натрия, n-бутиламине и диметилформамиде; мало растворим в метаноле; нерастворим в эфире, хлороформе и разбавленных минеральных кислотах.

Молекулярная масса: 297,73 Да.

Механизм действия

Входящие в состав комбинации ДВ воздействуют на 3 отдельных механизма, участвующих в регуляции АД. В частности, амлодипин блокирует сократительное действие кальция на гладкомышечные клетки сердца и сосудов; валсартан блокирует сосудосуживающее и удерживающее натрий действие ангиотензина II на гладкомышечные клетки сердца, сосудов, надпочечников и почек; а гидрохлоротиазид непосредственно способствует выведению натрия и хлора почками, что приводит к снижению объема внутрисосудистой жидкости. Более подробное описание механизма действия каждого отдельного компонента приведено ниже.

Амлодипин

Амлодипин является дигидропиридиновым БКК, который ингибирует трансмембранный приток ионов кальция в гладкую мускулатуру сосудов и миокарда. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что амлодипин связывается как с дигидропиридиновыми, так и с недигидропиридиновыми участками связывания. Сократительная способность миокарда и гладкой мускулатуры сосудов зависят от поступления ионов кальция из межклеточного пространства в эти клетки через специфические ионные каналы. Амлодипин селективно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на клетки гладкой мускулатуры сосудов, чем на кардиомиоциты. Отрицательные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но у интактных животных при терапевтических дозах такие эффекты не наблюдались. Амлодипин не оказывает влияния на концентрацию кальция в сыворотке крови. В пределах физиологического диапазона значений pH амлодипин является ионизированным соединением (pKa=8,6), и кинетика его взаимодействия с рецептором кальциевого канала характеризуется постепенной скоростью ассоциации и диссоциации с участком связывания рецептора, что приводит к постепенному развитию эффекта.

Амлодипин является вазодилататором периферических артерий, который воздействует непосредственно на гладкомышечные волокна сосудов, вызывая снижение периферического сосудистого сопротивления и АД.

Валсартан

Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в результате реакции, катализируемой АПФ (кининаза II). Ангиотензин II является основным прессорным веществом ренин-ангиотензиновой системы, эффекты которого включают сосудосуживающее действие, стимуляцию синтеза и высвобождения альдостерона, стимуляцию сердечной деятельности и реабсорбцию натрия почками. Валсартан блокирует сосудосуживающее действие и секрецию альдостерона, вызываемые ангиотензином II, селективно блокируя связывание ангиотензина II с рецептором AT₁ во многих тканях, таких как гладкая мускулатура сосудов и надпочечники. Таким образом, его действие не зависит от путей синтеза ангиотензина II.

Во многих тканях также имеется рецептор AT₂, но неизвестно, связан ли AT₂ с сердечно-сосудистым гомеостазом. Валсартан обладает гораздо большим сродством (примерно в 20000 раз) к рецептору AT₁, чем к рецептору AT₂. Повышение концентрации ангиотензина в плазме крови после блокады AT₁-рецепторов валсартаном может стимулировать незаблокированный AT₂-рецептор. Первичный метаболит валсартана, практически неактивен, его сродство к рецептору AT₁ составляет примерно 1/200-ю часть от сродства самого валсартана.

Блокада ренин-ангиотензиновой системы ингибиторами АПФ, которые подавляют биосинтез ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяются при лечении АГ. Ингибиторы АПФ также подавляют расщепление брадикинина — реакцию, также катализируемую АПФ. Поскольку валсартан не ингибирует АПФ (кининазу II), он не влияет на реакцию на брадикинин. Имеет ли это различие клиническое значение, пока неизвестно. Валсартан не связывается и не блокирует другие гормональные рецепторы или ионные каналы, которые, как известно, играют важную роль в регуляции функции ССС.

Блокада рецепторов ангиотензина II подавляет отрицательную обратную связь ангиотензина II с секрецией ренина, но возникающее в результате повышение активности ренина в плазме крови и уровня циркулирующего в крови ангиотензина II не ослабляет влияния валсартана на показатели АД.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазиды влияют на канальцевые механизмы реабсорбции электролитов в почках, непосредственно увеличивая выведение натрия и хлора приблизительно в эквивалентных количествах. Непрямое диуретическое действие гидрохлоротиазида снижает объем плазмы крови с последующим повышением активности ренина в плазме крови и секреции альдостерона, повышением потери калия с мочой и снижением содержания калия в сыворотке крови. Связь ренин–альдостерон опосредована ангиотензином II, поэтому одновременное применение АРА II способствует устранению потери калия, связанной с приемом этих диуретиков.

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен.

Фармакодинамика

Эффективность применения фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид была продемонстрирована при снижении АД. Эти ДВ снижают АД за счет взаимодополняющих механизмов, каждый из которых опосредуется отдельными участками, регулирующими различные эффекторные пути. Фармакодинамика каждого отдельного компонента описана ниже.

Применение фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид при других показаниях, кроме АГ, не изучалось.

Амлодипин

После применения амлодипина в терапевтических дозах у пациентов с АГ наблюдается расширение сосудов, которое приводит к снижению показателей АД в положении лежа и стоя. Такое снижение АД не сопровождается значительным изменением показателя ЧСС или уровня катехоламинов в плазме крови при длительном применении. Хотя в ходе исследований параметров гемодинамики среди пациентов с хронической стабильной стенокардией однократное в/в введение амлодипина снижало АД и увеличивало ЧСС, длительный пероральный прием амлодипина в ходе клинических исследований не приводил к клинически значимым изменениям показателей ЧСС или АД у пациентов со стенокардией с нормальным АД.

При длительном применении амлодипина 1 раз/сут антигипертензивный эффект сохраняется в течение не менее 24 ч. Концентрация амлодипина в плазме крови коррелирует с антигипертензивным эффектом как у молодых пациентов, так и у пациентов пожилого возраста. Величина снижения показателей АД при приеме амлодипина также коррелирует с величиной его повышения до начала лечения; так, у пациентов с АГ средней степени тяжести (диастолическое давление 105–114 мм рт. ст.) показатель ответа на терапию был примерно на 50% выше по сравнению с таковым у пациентов с АГ легкой степени тяжести (диастолическое давление 90–104 мм рт. ст.). У пациентов с нормальным АД клинически значимых изменений показателей АД не наблюдалось (+1/−2 мм рт. ст.).

У пациентов с АГ и нормальной функцией почек применение амлодипина в терапевтических дозах приводило к снижению сопротивления сосудистого русла почек, увеличению СКФ и эффективного почечного плазмотока без изменения фильтрационной фракции или протеинурии.

Как и в случае применения других БКК, измерения гемодинамических параметров функции сердца в состоянии покоя и при физической нагрузке (или кардиостимуляции) у пациентов с нормальной функцией желудочков, получавших амлодипин, в целом демонстрировали небольшое увеличение сердечного индекса без существенного влияния на dP/dt или конечное диастолическое давление, или объем левого желудочка. В ходе исследований параметров гемодинамики амлодипин не вызывал отрицательного инотропного эффекта при применении в терапевтическом диапазоне доз у интактных животных и у человека, даже при одновременном применении с бета-блокаторами у человека. Однако аналогичные результаты наблюдались у здоровых добровольцев или пациентов с хорошо компенсированной сердечной недостаточностью, которым назначались ЛС, обладающие значительным отрицательным инотропным действием.

Амлодипин не изменяет функцию синоаурикулярного узла и AV-проводимость у интактных животных и у человека. У пациентов с хронической стабильной стенокардией в/в введение амлодипина в дозе 10 мг существенно не изменяло проводимость AH (предсердие — пучок Гиса) и HV (пучок Гиса  —  желудочек) и время восстановления синусного узла после электростимуляции. Аналогичные результаты были получены у пациентов, получавших терапию амлодипином и сопутствующими бета-блокаторами. В ходе клинических исследований, в которых амлодипин назначался в комбинации с бета-блокаторами пациентам с АГ или стенокардией, не наблюдалось какого-либо негативного влияния на ЭКГ-параметры. В ходе клинических исследований с участием только пациентов со стенокардией терапия амлодипином не изменяла интервалы на ЭКГ или не приводила к AV-блокаде более высокой степени.

Амлодипин имеет и другие показания к применению, кроме АГ, которые описаны в полной инструкции по медицинскому применению.

Валсартан

Валсартан подавляет прессорный эффект инфузий ангиотензина II. Пероральная доза 80 мг валсартана подавляет прессорный эффект примерно на 80% на пике, при этом примерно 30% ингибирование сохраняется в течение 24 ч. Информация о влиянии более высоких доз отсутствует.

Устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II вызывает 2–3-кратное повышение активности ренина в плазме крови и, как следствие, повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови у пациентов с АГ. После приема валсартана наблюдалось минимальное снижение уровня альдостерона в плазме крови; наблюдалось очень незначительное влияние на содержание калия в сыворотке крови.

Применение валсартана у пациентов с эссенциальной гипертензией приводило к значительному снижению показателей сАД в положении сидя, лежа и стоя, обычно с незначительными ортостатическими изменениями или без них.

Валсартан имеет и другие показания к применению, кроме АГ, которые описаны в полной инструкции по медицинскому применению.

Гидрохлоротиазид

После перорального приема гидрохлоротиазида начало диуретического эффекта наблюдается в течение 2 ч, максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч и сохраняет свою активность в течение от 6 до 12 ч.

Фармакокинетика

Амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид

После перорального приема фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у здоровых взрослых добровольцев C_max амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются примерно через 6, 3 и 2 ч соответственно. Скорость и степень всасывания амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида, входящих в состав фиксированной комбинации ДВ, такие же, как и при применении каждого ДВ в качестве монотерапии.

Биодоступность амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида не изменялась при приеме фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид с пищей. Комбинированное ЛС можно принимать независимо от приема пищи.

Амлодипин

C_max амлодипина в плазме крови достигаются через 6–12 ч после приема амлодипина в качестве монопрепарата. Абсолютная биодоступность, по оценкам, составляет от 64 до 90%. Кажущийся V_d амлодипина составляет 21 л/кг. У пациентов с АГ примерно 93% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Амлодипин в значительной степени (около 90%) превращается в неактивные метаболиты посредством метаболизма в печени, при этом 10% исходного соединения и 60% метаболитов выводятся с мочой.

Выведение амлодипина из плазмы крови происходит в две фазы с конечным T_1/2 от 30 до 50 ч. C_ss амлодипина в плазме крови достигаются через 7–8 дней последовательного ежедневного приема.

Валсартан

После перорального приема C_max валсартана в плазме крови достигаются через 2–4 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 25% (диапазон: от 10 до 35%).

V_ss валсартана после в/в введения составляет 17 л, что указывает на то, что валсартан в незначительной степени распределяется в тканях. Связь валсартана с белками сыворотки крови высокая (95%), в основном с альбумином сыворотки крови.

После в/в введения кинетика распада валсартана носит биэкспоненциальный характер со средним значение T_1/2 примерно 6 ч. Выводится валсартан в основном в неизмененном виде, и только примерно 20% дозы выводится в виде метаболитов. Основным метаболитом, на долю которого приходится примерно 9% дозы, является валерил-4-гидрокси валсартан. Исследования метаболизма in vitro с участием рекомбинантных ферментов CYP450 показали, что за образование валерил-4-гидрокси валсартана отвечает изофермент CYP2C9. Валсартан не ингибирует изоферменты CYP450 в клинически значимых концентрациях. Лекарственное взаимодействие между валсартаном и одновременно принимаемыми ЛС, опосредованное CYP450, маловероятно вследствие низкой степени метаболизма.

Валсартан при применении в виде раствора для перорального приема в основном выводится с калом (примерно 83% дозы) и мочой (примерно 13% дозы). После в/в введения плазменный клиренс валсартана составляет примерно 2 л/ч, а почечный клиренс — 0,62 л/ч (примерно 30% от общего клиренса).

Гидрохлоротиазид

Расчетная абсолютная биодоступность гидрохлоротиазида после перорального приема составляет примерно 70%. C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 2–5 ч после перорального приема. При приеме с пищей клинически значимого влияния на биодоступность гидрохлоротиазида не наблюдается.

Гидрохлоротиазид связывается с альбумином сыворотки крови (от 40 до 70%) и проникает в эритроциты. После перорального приема показатель концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови снижается биэкспоненциально, со средним показателем периода полураспределения примерно 2 ч и T_1/2 — примерно 10 ч.

Примерно 70% перорально принятой дозы гидрохлоротиазида выводится с мочой в неизмененном виде.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста снижается клиренс амлодипина, что приводит к повышению показателей C_max в плазме крови, T_1/2 и AUC. У пациентов пожилого возраста экспозиция (измеренная по AUC) валсартана на 70% выше и T_1/2 на 35% длиннее по сравнению таковыми у более молодых пациентов. Ограниченное количество имеющихся данных свидетельствует о том, что системный клиренс гидрохлоротиазида снижен как у здоровых пациентов пожилого возраста, так и у пациентов пожилого возраста с АГ по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. Фармакокинетика валсартана у пациентов мужского и женского пола существенно не отличается.

Расовая принадлежность. Фармакокинетические различия, обусловленные расовой принадлежностью, не изучались.

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает значимого влияния на фармакокинетику амлодипина.

Значимая корреляция между функцией почек (измеряемой по Cl креатинина) и экспозицией (измеряемой по AUC) валсартана у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести отсутствует. Применение валсартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <10 мл/мин) не изучалось. Валсартан не выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

В ходе исследования среди пациентов с нарушениями функции почек средний показатель T_1/2 гидрохлоротиазида был в 2 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой/средней степени тяжести (30< Cl креатинина <90 мл/мин) и в 3 раза выше у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина ≤30 мл/мин) по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина >90 мл/мин) (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, что приводит к повышению показателей AUC примерно на 40–60%. В среднем у пациентов с хроническими заболеваниями печени от легкой до средней степени тяжести показатели экспозиции валсартана (измеряемые по AUC) в 2 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев (соответствующих по возрасту, полу и массе тела) (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Лекарственные взаимодействия

Амлодипин

Данные исследований in vitro плазмы крови у человека свидетельствуют о том, что амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Циметидин: одновременное применение амлодипина с циметидином не оказывало влияния на фармакокинетические параметры амлодипина.

Грейпфрутовый сок: одновременный прием 240 мл грейпфрутового сока и однократной пероральной дозы амлодипина 10 мг у 20 здоровых добровольцев не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры амлодипина.

Маалокс^® (антацид): одновременный прием антацида Маалокс^® и однократной дозы амлодипина не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры амлодипина.

Силденафил: прием однократной дозы силденафила 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывал влияния на фармакокинетические параметры амлодипина. При одновременном применении амлодипина и силденафила каждое из них, независимо друг от друга, оказывало свое собственное понижающее АД действие.

Аторвастатин: одновременное применение многократных доз амлодипина по 10 мг с аторвастатином в дозе 80 мг не приводило к существенному изменению фармакокинетических параметров аторвастатина в равновесном состоянии.

Дигоксин: одновременное применение амлодипина с дигоксином не приводило к изменению показателей концентрации дигоксина в сыворотке крови или почечного клиренса дигоксина у здоровых добровольцев.

Этанол: однократный и многократный прием амлодипина в дозе 10 мг не оказывал существенного влияния на фармакокинетические параметры этанола.

Варфарин: одновременное применение амлодипина с варфарином не изменяло влияние варфарина на ПВ.

Симвастатин: одновременное применение многократных доз 10 мг амлодипина с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению показателя экспозиции симвастатина на 77% по сравнению с таковым при монотерапии симвастатином. Следует снизить дозу симвастатина до 20 мг/сут у пациентов, принимающих амлодипин.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: одновременное применение дилтиазема в суточной дозе 180 мг с амлодипином в дозе 5 мг у пациентов пожилого возраста с АГ приводило к увеличению показателя системной экспозиции амлодипина на 60%. Одновременное применение эритромицина у здоровых добровольцев не приводило к значительному изменению показателя системной экспозиции амлодипина. Однако сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут в большей степени повышать показатели концентрации амлодипина в плазме крови.

Гидрохлоротиазид

ЛС, изменяющие моторику ЖКТ: биодоступность диуретиков тиазидного типа может повышаться под действием антихолинергических ЛС (например, атропина, биперидена), по-видимому, вследствие снижения моторики ЖКТ и скорости опорожнения желудка. И наоборот, прокинетические ЛС могут снижать биодоступность тиазидных диуретиков.

Колестирамин: в ходе специального исследования лекарственного взаимодействия было показано, что прием колестирамина за 2 ч до приема гидрохлоротиазида приводил к снижению показателя экспозиции гидрохлоротиазида на 70%. Кроме того, прием гидрохлоротиазида за 2 ч до приема колестирамина приводил к снижению показателя экспозиции гидрохлоротиазида на 35%.

Противоопухолевые ЛС (например, циклофосфамид, метотрексат): одновременное применение тиазидных диуретиков может снизить почечную экскрецию цитотоксических ЛС и усилить их миелосупрессивное действие.

Алкоголь, барбитураты или наркотики: возможно усиление ортостатической гипотензии.

Миорелаксанты: возможно повышение восприимчивости к миорелаксантам, таким как производные кураре.

Гликозиды наперстянки: гипокалиемия или гипомагниемия, вызванная тиазидами, может предрасполагать пациента к токсичности дигоксина.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследования с амлодипином/валсартаном/гидрохлоротиазидом. Исследования канцерогенности, мутагенности и влияния на фертильность данной комбинации ДВ не проводились. Однако такие исследования проводились по отдельности для амлодипина, валсартана и гидрохлоротиазида. На основании результатов доклинических исследований безопасности и исследований фармакокинетических параметров у человека каких-либо признаков токсикологически значимого неблагоприятного взаимодействия между этими компонентами не выявлено.

Исследования с амлодипином. У крыс и мышей, получавших амлодипина малеат с пищей в течение 2 лет, при концентрациях, которые получаются при суточных дозах амлодипина 0,5, 1,25 и 2,5 мг/кг/сут, каких-либо признаков канцерогенного действия не наблюдалось. У мышей самая высокая доза в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) была сопоставима с МРДЧ амлодипина 10 мг/сут. У крыс самая высокая доза в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) приблизительно в 2,5 раза превышала МРДЧ (на основании расчетов для пациента с массой тела 60 кг).

В ходе исследований мутагенного потенциала, проведенных с амлодипина малеатом, не было выявлено связанных с ЛС эффектов ни на генном, ни на хромосомном уровне.

У крыс, которым амлодипина малеат вводили перорально (самцам в течение 64 дней, самкам в течение 14 дней до спаривания) в дозах до 10 мг амлодипина/кг/сут (приблизительно в 10 раз превышающих МРДЧ 10 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), какого-либо влияния на фертильность не наблюдалось.

Исследования с валсартаном. Не наблюдалось каких-либо признаков наличия канцерогенного потенциала при введении валсартана мышам и крысам с пищей в течение 2-х лет, при концентрациях, которые получаются при дозах до 160 и 200 мг/кг/сут соответственно. Такие дозы для мышей и крыс соответственно приблизительно в 2,4 и 6 раз превышали МРДЧ 320 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (на основании расчетов для пациента с массой тела 60 кг).

В ходе исследований мутагенного потенциала не было выявлено каких-либо эффектов, связанных с валсартаном, ни на генном, ни на хромосомном уровне. Такие исследования включали тест на выявление обратных бактериальных мутаций с использованием бактерий вида Salmonella и E. coli, тест на мутацию генов в клетках китайского хомячка линии V79, цитогенетический тест с использованием клеток яичников китайского хомячка и микроядерный тест на крысах.

Валсартан не оказывал негативного влияния на репродуктивную функцию самцов и самок крыс при пероральном введении в дозе до 200 мг/кг/сут (приблизительно в 6 раз превышающей МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²).

Исследования с гидрохлоротиазидом. В ходе 2-летних исследований с введением гидрохлоротиазида с пищей на мышах и крысах, проведенных под эгидой Национальной токсикологической программы, гидрохлоротиазид не продемонстрировал каких-либо доказательств наличия канцерогенного потенциала при введении самкам мышей (в дозах приблизительно до 600 мг/кг/сут) или самцам и самкам крыс (в дозах приблизительно до 100 мг/кг/сут). Однако, по данным Национальной токсикологической программы, имеются недостоверные сведения о наличии гепатоканцерогенности у самцов мышей.

Гидрохлоротиазид не продемонстрировал генотоксического потенциала in vitro в тесте Эймса на мутагенность штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте выявления хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка, а также in vivo в тестах с использованием хромосом зародышевых клеток мышей, хромосом клеток костного мозга китайского хомячка и обнаружения сцепленных с полом рецессивных летальных мутаций у Drosophila. Положительные результаты были получены в тестах на частоту сестринского хроматидного обмена на клетках китайского хомячка in vitro (кластогенность) и в анализе на мутации в клетках лимфомы мыши (мутагенность), а также в анализе нерасхождения хромосом у Aspergillus nidulans.

Гидрохлоротиазид не оказывал негативного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию гидрохлоротиазида, введенного с пищей, в дозах до 100 и 4 мг/кг соответственно, до спаривания и на протяжении всего периода беременности. Такие дозы гидрохлоротиазида для мышей и крыс соответственно приблизительно в 19 и 1,5 раза превышали МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела [мг/м²]. (Расчеты сделаны для пероральной дозы 25 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Клинические исследования

Применение фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид оценивали в ходе двойного слепого, контролируемого по активному препарату исследования среди пациентов с АГ. В общей сложности 2271 пациент с АГ средней и тяжелой степени (на исходном уровне средние показатели сАД/дАД составляли 170/107 мм рт. ст.) получал терапию комбинациями амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 10+320+25 мг, валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 320+25 мг, амлодипин + валсартан в дозах 10+320 мг или гидрохлоротиазид + амлодипин в дозах 25+10 мг. В начале исследования пациенты, включенные в группы двухкомпонентной терапии, получали более низкие дозы своей комбинации ДВ, в то время как пациенты, включенные в группу амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, получали валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 160+12,5 мг. Через 1 нед пациентам, входящим в эту группу, дозы комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид титровали до 5+160+12,5 мг, а все остальные пациенты продолжали получать терапию в начальной дозе. Через 2 нед всем пациентам дозы титровали до полной лечебной дозы. В общей сложности 55% пациентов составляли пациенты мужского пола, 14% пациентов были в возрасте 65 лет или старше, 72% пациентов  —  европеоиды и 17% — негроиды.

На 8-й нед применение трехкомпонентной комбинированной терапии привело к более значимому снижению показателей АД по сравнению с таковыми при применении каждой из 3 двухкомпонентных комбинаций (p<0,0001 для снижения показателей как дАД, так и сАД). Снижение показателей сАД/дАД при применении комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид было на 7,6/5,0 мм рт. ст. больше по сравнению с таковым при применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид, на 6,2/3,3 мм рт. ст. больше по сравнению с таковым при применении комбинации амлодипин + валсартан и на 8,2/5,3 мм рт. ст. больше по сравнению с таковым при применении комбинации амлодипин + гидрохлоротиазид. Полный эффект снижения показателей АД был достигнут через 2 нед после начала приема трехкомпонентной комбинации ДВ в максимальной дозе. Поскольку основное исследование являлось контролируемым по активному препарату, эффекты лечения включают эффект плацебо неизвестной величины.

В подгруппе, включавшей 283 пациентов, был проведен суточный мониторинг АД. Эффект снижения показателей АД в группе трехкомпонентной комбинированной терапии сохранялся на протяжении всего 24-часового периода.

Исследований для оценки снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ при применении фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не проводилось; но компоненты амлодипин и гидрохлоротиазид, а также некоторые блокаторы рецепторов ангиотензина II, которые относятся к тому же фармакологическому классу, что и компонент валсартан, продемонстрировали такие преимущества.

Фиксированная комбинация ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид показана для лечения АГ, снижения АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая амлодипин, гидрохлоротиазид и класс блокаторов рецепторов ангиотензина II, к которому в основном относится валсартан. Контролируемых исследований для оценки снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений при применении фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не проводилось.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например Национальной образовательной программе по проблемам высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований применения многочисленных антигипертензивных ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрирована способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и, на основании этого, можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение относительного риска при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, направленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической нефропатии). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Фиксированная комбинация амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не показана для проведения начальной терапии АГ.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Не следует применять у пациентов с анурией, повышенной чувствительностью к другим производным сульфонамида или повышенной чувствительностью к любому из компонентов фиксированной комбинации ДВ (амлодипину, валсартану, гидрохлоротиазиду).

Не следует назначать одновременное применение алискирена и фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид пациентам с сахарным диабетом (см. «Взаимодействие»).

Беременность

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид должен быть незамедлительно прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ДВ во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона, терапию фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид следует прекратить, за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности, может быть целесообразным проведение тестов на токсичность для плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Гидрохлоротиазид

Тиазиды могут проникать через плацентарный барьер, и показатели их концентрации в пуповинной вене приближаются к таковым в плазме крови матери. Гидрохлоротиазид, как и другие диуретики, может вызывать гипоперфузию плаценты. Он накапливается в околоплодных водах (амниотической жидкости), причем требуемая концентрация в них в 19 раз выше по сравнению с таковой в плазме пуповинной вены. Применение тиазидов во время беременности связано с риском развития желтухи у плода или новорожденного и тромбоцитопении. Поскольку они не предотвращают и не изменяют проявления отека, протеинурии, АГ, гестоза (преэклампсии), эти ЛС не следует применять для лечения АГ у беременных женщин. Следует избегать применения гидрохлоротиазида по другим показаниям (например, при заболеваниях сердца) во время беременности.

Период лактации

Неизвестно, выделяются ли амлодипин и валсартан в грудное молоко у женщин, но тиазиды выделяются в грудное молоко у женщин, а валсартан обнаруживается в молоке лактирующих крыс. В связи с возможностью неблагоприятного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене приема ЛС с учетом важности данной терапии для матери.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

В ходе контролируемого исследования фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, в котором оценивалось применение только максимальной дозы (10+320+25 мг), данные о безопасности были получены у 582 пациентов с АГ. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести и лишь в редких случаях требовали прекращения терапии.

Показатели общей частоты возникновения побочных эффектов были сопоставимы среди пациентов мужского и женского пола, более молодых (<65 лет) и более пожилых пациентов (>65 лет), а также представителей негроидной и европеоидной расы. В ходе клинического исследования, контролируемого по активному препарату, прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 4,0% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 10+320+25 мг, по сравнению с 2,9% пациентов, получавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 320+25 мг, 1,6% пациентов, получавших комбинацию амлодипин + валсартан в дозах 10+320 мг, и 3,4% пациентов, получавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин в дозах 25+10 мг. Наиболее частыми причинами прекращения терапии фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были головокружение (1,0%) и артериальная гипотензия (0,7%).

Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинического исследования, контролируемого по активному препарату, по крайней мере у 2% пациентов, принимавших фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, перечислены в следующей таблице.

Ортостатические явления (ортостатическая гипотензия и постуральное головокружение) наблюдались у 0,5% пациентов.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид (у >0,2% пациентов). Установить наличие причинно-следственной связи с приемом фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид не представляется возможным.

Со стороны сердца: тахикардия.

Со стороны органа слуха и лабиринта: вертиго, шум в ушах.

Со стороны органа зрения: затуманивание зрения.

Со стороны ЖКТ: диарея, боль в верхнем отделе живота, рвота, абдоминальная боль, зубная боль, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, геморрой.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, некардиальная боль в грудной клетке, озноб, чувство общего недомогания.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, грипп, фарингит, абсцесс зуба, вирусный гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, ринит, инфекции мочевыводящих путей.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: травма спины, ушибы (контузии), растяжение связок сустава, боль в ходе проведения процедуры.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня КФК в крови, снижение массы тела.

Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипонатриемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в конечностях, артралгия, костно-мышечная боль, мышечная слабость, слабость опорно-двигательного аппарата, костно-мышечная скованность, припухлость суставов, боль в шее, остеоартрит, тендинит.

Со стороны нервной системы: парестезия, сонливость, обмороки, синдром запястного канала, нарушение внимания, постуральное головокружение, дисгевзия, ощущение дискомфорта в голове, выраженная вялость, синусовая головная боль, тремор.

Со стороны психики: беспокойство, депрессия, бессонница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, заложенность носа, кашель, фаринголарингеальная боль.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, гипергидроз, ночная потливость, кожная сыпь.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

В ходе клинических исследований также наблюдались единичные случаи следующих клинически значимых побочных эффектов: анорексия, запор, обезвоживание, дизурия, повышение аппетита, вирусные инфекции.

Амлодипин

Безопасность применения амлодипина оценивали в ходе клинических исследований, проводимых на территории США и других государств, с участием более 11000 пациентов. Следующие побочные эффекты, не перечисленные выше, наблюдались у <1%, но >0,1% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований или в условиях открытого лечения в рамках исследования, или в пострегистрационный период применения, когда причинно-следственная связь неясна.

Со стороны ССС: аритмия (включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), брадикардия, боль в области сердца, периферическая ишемия, обмороки, постуральная гипотензия, васкулит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: периферическая нейропатия, тремор.

Со стороны ЖКТ: анорексия, дисфагия, панкреатит, гиперплазия десен.

Общие расстройства: аллергические реакции, приливы жара, чувство общего недомогания, озноб, повышение массы тела.

Со стороны скелетно-мышечной системы: артроз, мышечные судороги.

Со стороны психики: сексуальная дисфункция (у мужчин и женщин), повышенная возбудимость, необычные сновидения, деперсонализация.

Со стороны кожи и кожных придатков: ангионевротический отек, многоформная эритема, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь.

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, конъюнктивит, диплопия, боль в глазах, шум в ушах.

Со стороны мочевыделительной системы: частое мочеиспускание, нарушение мочеиспускания, никтурия.

Со стороны вегетативной нервной системы: повышенное потоотделение.

Со стороны обмена веществ и питания: гипергликемия, жажда.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, пурпура, тромбоцитопения.

Другие побочные эффекты, о которых сообщалось с частотой ≤0,1% у пациентов при применении амлодипина, включали: сердечную недостаточность, нерегулярность пульса, экстрасистолы, изменение/потерю цвета кожи, крапивницу, сухость кожи, алопецию, дерматит, мышечную слабость, подергивания, атаксию, гипертонус, мигрень, холодную и липкую кожу, апатию, тревожное возбуждение, амнезию, гастрит, повышение аппетита, жидкий стул, ринит, дизурию, полиурию, паросмию, извращение вкуса, нарушение аккомодации зрения и ксерофтальмию. Другие реакции возникали эпизодически, и их невозможно отличить от реакций, развивающихся при приеме ЛС или сопутствующих заболеваний, таких как инфаркт миокарда и стенокардия.

Информацию о побочных эффектах, связанных с применением амлодипина по показаниям, отличным от АГ, можно найти в полной инструкция по медицинскому применению амлодипина.

Валсартан

Безопасность применения валсартана оценивали в ходе клинических исследований с участием более 4000 пациентов с АГ. В исследованиях, в которых сравнивали терапию валсартаном и ингибитором АПФ с плацебо или без него, показатель частоты возникновения сухого кашля был значительно выше в группе, принимавшей ингибитор АПФ (7,9%), по сравнению с таковым в группах, принимавших валсартан (2,6%) или плацебо (1,5%). В исследовании с ограниченным количеством пациентов, включавшем 129 пациентов, у которых наблюдался сухой кашель после предыдущей терапии ингибитором АПФ, показатель частоты возникновения кашля у пациентов, получавших валсартан, гидрохлоротиазид или лизиноприл, составлял 20%, 19% и 69% соответственно (p<0,001).

Следующие побочные эффекты, не перечисленные выше, наблюдались у >0,2% пациентов в ходе контролируемых клинических исследований валсартана.

Со стороны пищеварительной системы: метеоризм.

Со стороны дыхательной системы: синусит, фарингит.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

Информацию о побочных эффектах, связанных с применением валсартана по показаниям, отличным от АГ, можно найти в полной инструкция по медицинскому применению валсартана.

Гидрохлоротиазид

Ниже перечислены другие побочные эффекты, не перечисленные выше, о которых сообщалось при применении гидрохлоротиазида, без учета причинно-следственной связи.

Организм в целом: слабость.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), сиаладенит, спазмы, раздражение желудка.

Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Реакции гиперчувствительности: фоточувствительность, крапивница, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), повышенная температура тела; респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и отек легких; анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ: гликозурия, гиперурикемия.

Со стороны нервной системы/психики: возбужденное состояние.

Со стороны почек: почечная недостаточность, нарушения функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи: мультиформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны органов чувств: преходящее затуманивание зрения, ксантопсия.

Данные клинических лабораторных исследований

Данные клинических лабораторных исследований для фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид были получены в ходе контролируемого исследования применения трехкомпонентной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, принимаемой в максимальной дозе 10+320+25 мг, по сравнению с максимальными дозами двухкомпонентных комбинаций ДВ, т.е. валсартан + гидрохлоротиазид в дозах 320+25 мг, амлодипин + валсартан в дозах 10+320 мг и гидрохлоротиазид + амлодипин в дозах 25+10 мг. Данные по компонентам, входящим в состав фиксированной комбинации ДВ, были получены в ходе других исследований.

Креатинин сыворотки крови: среди пациентов с АГ повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 50% наблюдалось у 2,1% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, по сравнению с 2,4% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 0,7% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан, и 1,8% пациентов, принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин.

Среди пациентов с сердечной недостаточностью повышение уровня креатинина в сыворотке крови более чем на 50% наблюдалось у 3,9% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 0,9% пациентов, принимавших плацебо. У пациентов, перенесших инфаркта миокарда, 2-кратное повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдалось у 4,2% пациентов, принимавших валсартан, и у 3,4% пациентов, принимавших каптоприл.

Биохимические показатели функции печени: среди пациентов, принимавших фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, иногда наблюдалось повышение (более чем на 150%) биохимических показателей функции печени.

Азот мочевины крови: среди пациентов с АГ повышение уровня азота мочевины крови более чем на 50% наблюдалось у 30% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, по сравнению с 29% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 15,8% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан, и 18,5% пациентов, принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин. В большинстве случаев показатели уровня азота мочевины крови оставались в пределах нормального диапазона значений.

Среди пациентов с сердечной недостаточностью повышение уровня азота мочевины крови более чем на 50% наблюдалось у 17% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 6% пациентов, принимавших плацебо.

Электролиты сыворотки крови (калий): среди пациентов с АГ снижение содержания калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 6,5% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, по сравнению с 3,3% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 0,4% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан, и 19,3% пациентов, принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин. Повышение содержания калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 3,5% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид, по сравнению с 2,4% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид, 6,2% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан, и 2,2% пациентов, принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин.

Среди пациентов с сердечной недостаточностью повышение содержания калия в сыворотке крови более чем на 20% наблюдалось у 10% пациентов, принимавших валсартан, по сравнению с 5,1% пациентов, принимавших плацебо (см. «Меры предосторожности»).

Нейтропения: нейтропения (<1500/л) наблюдалась у 1,9% пациентов, принимавших валсартан, и у 0,8% пациентов, принимавших плацебо.

Данные пострегистрационного периода

В ходе пострегистрационного периода применения были получены сообщения о следующих дополнительных побочных эффектах. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.

Амлодипин

При применении амлодипина гинекомастия наблюдалась нечасто, причинно-следственная связь не установлена. В связи с применением амлодипина сообщалось о случаях возникновения желтухи и повышения уровня печеночных ферментов (в основном в сочетании с холестазом или гепатитом), в некоторых случаях достаточно тяжелых, требующих госпитализации.

Валсартан

Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались в ходе пострегистрационного периода применения валсартана или комбинации валсартан + гидрохлоротиазид.

Со стороны крови и лимфатической системы: снижение уровня Hb, гематокрита, нейтропения.

Реакции гиперчувствительности: редко сообщалось о случаях развития ангионевротического отека. У некоторых из пациентов ранее наблюдался ангионевротический отек при приеме других ЛС, включая ингибиторы АПФ. Не следует повторно назначать фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек.

Со стороны пищеварительной системы: повышение уровня печеночных ферментов, очень редко сообщалось о случаях возникновения гепатита.

Со стороны почек: нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Клинические лабораторные исследования: гиперкалиемия.

Со стороны кожи: алопеция, буллезный дерматит.

Со стороны сосудов: васкулит.

Со стороны нервной системы: обмороки.

Сообщалось о редких случаях возникновения рабдомиолиза у пациентов, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина II.

Гидрохлоротиазид

Следующие дополнительные побочные эффекты наблюдались в ходе пострегистрационного периода применения гидрохлоротиазида: острая почечная недостаточность, нарушение функции почек, апластическая анемия, мультиформная эритема, пирексия, мышечные судороги, астения, острая закрытоугольная глаукома, недостаточность костного мозга, ухудшение контроля сахарного диабета, гипокалиемия, повышение уровня липидов в крови, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипохлоремический алкалоз, импотенция, нарушения зрения.

Патологические изменения в паращитовидных железах у пациентов с гиперкальциемией и гипофосфатемией наблюдались у нескольких пациентов при длительной терапии тиазидами. При возникновении гиперкальциемии необходимо дальнейшее диагностическое обследование.

Исследования лекарственного взаимодействия фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид с другими ЛС не проводились, хотя имеются данные исследований для отдельных ее компонентов. Было проведено фармакокинетическое исследование лекарственного взаимодействия с целью изучения возможности фармакокинетического взаимодействия между трехкомпонентной комбинацией ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и соответствующими 3 двухкомпонентными комбинациями ДВ. Какого-либо клинически значимого взаимодействия не наблюдалось.

Амлодипин

Влияние других ЛС на амлодипин

Ингибиторы CYP3A: одновременное применение с ингибиторами CYP3A (умеренными и сильными) приводит к увеличению системной экспозиции амлодипина и может потребовать снижения дозы. При одновременном применении амлодипина с ингибиторами CYP3A необходимо наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов артериальной гипотензии и отеков, чтобы определить необходимость коррекции дозы (см. «Фармакология»).

Индукторы CYP3A: информация о количественном влиянии индукторов CYP3A на амлодипин отсутствует. При одновременном применении амлодипина с индукторами CYP3A следует тщательно контролировать показатели АД.

Силденафил: при одновременном применении силденафила с амлодипином необходимо контролировать симптомы артериальной гипотензии (см. «Фармакология»).

Влияние амлодипина на другие ЛС

Симвастатин: одновременное применение симвастатина с амлодипином повышает системную экспозицию симвастатина. У пациентов, принимающих амлодипин, следует снизить дозу симвастатина до 20 мг/сут (см. «Фармакология»).

Иммунодепрессанты: при одновременном применении амлодипин может повышать системную экспозицию циклоспорина или такролимуса. Рекомендуется частый контроль концентрации циклоспорина и такролимуса в плазме крови и при необходимости коррекция дозы (см. «Фармакология»).

Валсартан

При одновременном применении валсартана с амлодипином, атенололом, циметидином, дигоксином, фуросемидом, глибуридом, гидрохлоротиазидом или индометацином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось. При применении комбинации валсартан + атенолол наблюдалось более выраженное антигипертензивное действие по сравнению с таковым при применении любого из компонентов в качестве монотерапии, но в снижении показателя ЧСС наблюдалась эффективность, сходная с таковой при монотерапии атенололом.

Исследования метаболизма in vitro показали, что лекарственное взаимодействие между валсартаном и одновременно применяемыми ЛС, опосредованное CYP450, маловероятно по причине низкой степени метаболизма (см. Фармакокинетика, Валсартан).

Одновременное применение валсартана и варфарина не изменяло фармакокинетические параметры валсартана или зависящих от времени антикоагулянтных свойств варфарина.

Содержание калия в сыворотке крови: одновременное применение валсартана с другими ЛС, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему, калийсберегающими диуретиками (например, спиронолактоном, триамтереном, амилоридом), добавками калия, калийсодержащими заменителями соли или другими ЛС, которые могут повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарином), может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови, а у пациентов с сердечной недостаточностью — к повышению уровня креатинина в сыворотке крови. Если одновременное применение ЛС считается необходимым, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2: у пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с АРА II, в т.ч. валсартаном, может привести к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию валсартаном и НПВС.

Прием НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, может снижать антигипертензивный эффект АРА II, включая валсартан.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не получают каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Необходимо тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих фиксированную комбинацию ДВ (амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид) и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.

Не рекомендуется одновременное применение алискирена с фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин).

Валсартан + гидрохлоротиазид

Препараты лития: сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития при одновременном применении лития с АРА II или тиазидами. Следует контролировать концентрацию лития в плазме крови у пациентов, принимающих фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид.

Гидрохлоротиазид

При одновременном применении следующие ЛС могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.

Противодиабетические ЛС (для перорального приема и инсулин): может потребоваться коррекция дозы противодиабетического ЛС.

НПВС и селективные ингибиторы ЦОГ-2: при одновременном применении фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и НПВС необходимо тщательно наблюдать пациентов, чтобы определить, достигнут ли желаемый диуретический эффект.

Карбамазепин: может привести к симптоматической гипонатриемии.

Ионообменные смолы: схема дозирования гидрохлоротиазида и ионообменных смол (например, колестирамина, колестипола) должна быть подобрана таким образом, чтобы гидрохлоротиазид принимался не менее чем за 4 ч до или через 4–6 ч после приема ионообменных смол, что потенциально минимизирует взаимодействие (см. «Фармакология»).

Циклоспорин: одновременное применение с циклоспорином может повысить риск развития гиперурикемии и осложнений подагрического типа.

Имеются ограниченные данные о передозировке у человека. Наиболее вероятными проявлениями передозировки будут артериальная гипотензия и тахикардия; брадикардия может возникнуть в результате парасимпатической (вагусной) стимуляции. В случае возникновения симптоматической гипотензии необходимо проведение поддерживающей терапии.

Амлодипин

Пероральное введение мышам и крысам однократных доз амлодипина малеата, эквивалентных 40 и 100 мг/кг амлодипина соответственно, вызывало летальность. Пероральное введение собакам однократных доз, эквивалентных 4 мг/кг или более амлодипина (в 11 раз или более превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²), вызывало выраженную вазодилатацию периферических артерий и артериальную гипотензию.

Можно ожидать, что передозировка вызовет чрезмерную вазодилатацию периферических артерий с выраженной артериальной гипотензией. Опыт преднамеренной передозировки амлодипина у человека ограничен. Сообщалось о выраженной и, вероятно, продолжительной системной артериальной гипотензии вплоть до шока с летальным исходом.

В случае тяжелой передозировки необходимо проведение активного мониторинга сердечной и дыхательной функций. Необходим частый контроль показателей АД. При возникновении артериальной гипотензии необходима поддержка функции ССС, включая приподнятое положение нижних конечностей и разумное введение жидкостей. Если купировать артериальную гипотензию такими консервативным мерам не удается, следует рассмотреть возможность введения сосудосуживающих ЛС (например, фенилэфрина), с контролем циркулирующего объема и диуреза. Поскольку амлодипин имеет высокую степень связывания с белками сыворотки крови, эффективность гемодиализа маловероятна. Было показано, что у здоровых добровольцев применение активированного угля сразу или в течение 2 ч после приема амлодипина значительно снижает всасывание амлодипина.

Валсартан

Сообщалось о случаях снижения уровня сознания, циркуляторного коллапса и шока.

Валсартан не выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

Не наблюдалось явно выраженных побочных эффектов при пероральном введении валсартана в однократных дозах 2000 мг/кг у крыс и до 1000 мг/кг у мартышек, за исключением слюнотечения и диареи у крыс и рвоты у мартышек при самой высокой дозе (в 60 и 31 раз соответственно превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (расчеты сделаны для пероральной дозы 320 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Гидрохлоротиазид

Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена. Наиболее частыми признаками передозировки являются признаки и симптомы, связанные с истощением запасов электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. На фоне применения препаратов наперстянки, гипокалиемия может усугубить нарушения сердечного ритма.

LD₅₀ при пероральном введении гидрохлоротиазида составляет более 10 г/кг как у мышей, так и у крыс, что в 2000 и 4000 раз соответственно превышает МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (расчеты сделаны для пероральной дозы 25 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Валсартан + гидрохлоротиазид

У крыс и мартышек перорально введенные однократные дозы валсартана до 1524 и 762 мг/кг в комбинации с гидрохлоротиазидом в дозах до 476 и 238 мг/кг соответственно, очень хорошо переносились без каких-либо побочных эффектов, связанных с применением ДВ. Эти дозы, не вызывающие побочных эффектов у крыс и мартышек, соответственно в 46,5 и 23 раза превышали МРДЧ валсартана и в 188 и 113 раз МРДЧ гидрохлоротиазида в пересчете на площадь поверхности тела (мг/м²) (расчеты сделаны для пероральной дозы валсартана 320 мг/сут в комбинации с дозой гидрохлоротиазида 25 мг/сут и массы тела пациента 60 кг).

Перорально.

Общие рекомендации. Схема приема — 1 раз/сут. Через 2 нед терапии доза может быть увеличена. Полный эффект снижения показателей АД был достигнут через 2 нед после начала приема фиксированной комбинации ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной дозе. Максимальная рекомендуемая доза фиксированной комбинации ДВ составляет 10+320+25 мг.

Дополнительная терапия/переход на трехкомпонентную комбинированную терапию. Фиксированную комбинацию ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид можно применять у пациентов, не достигших адекватного контроля показателей АД при приеме любых 2 ЛС из следующих классов антигипертензивных ЛС: БКК, блокаторы рецепторов ангиотензина и диуретики.

Заместительная терапия. Фиксированная комбинация ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид может быть заменена индивидуально подобранными дозами входящих в ее состав компонентов.

Применение с другими антигипертензивными ЛС. Фиксированную комбинацию ДВ амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид можно применять одновременно с другими антигипертензивными ЛС.

Токсичность для плода

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид должен быть незамедлительно прекращен (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Артериальная гипотензия у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме

Чрезмерная артериальная гипотензия, включая ортостатическую гипотензию, наблюдалась у 1,7% пациентов, получавших терапию трехкомпонентной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной дозе (10+320+25 мг), по сравнению с 1,8% пациентов, принимавших комбинацию валсартан + гидрохлоротиазид (в дозах 320+25 мг), 0,4% пациентов, принимавших комбинацию амлодипин + валсартан (в дозах 10+320 мг), и 0,2% пациентов, принимавших комбинацию гидрохлоротиазид + амлодипин (в дозах 25+10 мг), в ходе контролируемого исследования у пациентов с неосложненной АГ средней или тяжелой степени. Среди пациентов с активированной ренин-ангиотензиновой системой, таких как пациенты со сниженным объемом межклеточной жидкости или дефицитом соли в организме, получающие терапию высокими дозами диуретиков, у пациентов, принимающих блокаторы рецепторов ангиотензина, может возникнуть симптоматическая артериальная гипотензия. Перед началом терапии фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид следует скорректировать данные состояния.

Применение фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство или находящихся на диализе, не изучалось. У пациентов с сердечной недостаточностью или перенесших инфаркта миокарда, принимающих валсартан, обычно наблюдается некоторое снижение показателей АД, но при соблюдении инструкций по дозированию прекращение терапии вследствие сохраняющейся симптоматической артериальной гипотензии обычно не требуется. В ходе контролируемых исследований среди пациентов с сердечной недостаточностью показатель частоты развития артериальной гипотензии у пациентов, принимавших валсартан, составлял 5,5% по сравнению с 1,8% у пациентов, принимавших плацебо. В исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial, исследование валсартана при остром инфаркте миокарда) возникновение артериальной гипотензии у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, привело к окончательному прекращению терапии у 1,4% пациентов, принимавших валсартан, и у 0,8% пациентов, принимавших каптоприл.

Поскольку расширение кровеносных сосудов, вызываемое амлодипином, развивается постепенно, случаи возникновения острой артериальной гипотензии после перорального приема отмечались редко. Не рекомендуется начинать терапию фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с аортальным или митральным стенозом или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Если на фоне терапии фиксированной комбинацией амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид возникает чрезмерная артериальная гипотензия, пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к проведению дальнейшего лечения, которое обычно можно продолжить (без осложнений) после стабилизации показателей АД.

Обострение стенокардии и/или инфаркта миокарда

Ухудшение течения стенокардии и развитие острого инфаркта миокарда могут наблюдаться после начала терапии или увеличения дозы амлодипина, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной коронарной болезнью сердца.

Нарушение функции почек

При применении ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, и диуретиков могут наблюдаться изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность. Пациенты, у которых функция почек может частично зависеть от активности ренин-ангиотензиновой системы (например, пациенты со стенозом почечных артерий, ХПН, тяжелой застойной сердечной недостаточностью или сниженным объемом межклеточной жидкости), могут подвергаться особому риску развития острой почечной недостаточности на фоне приема фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид. У таких пациентов следует периодически контролировать функцию почек. Следует рассмотреть возможность окончательного или временного прекращения терапии у пациентов, у которых на фоне приема фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид развивается клинически значимое снижение функции почек (см. «Взаимодействия»).

Нарушения содержания калия в сыворотке крови

В ходе контролируемого исследования применения фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с АГ средней и тяжелой степени показатель частоты развития гипокалиемии (содержание калия в сыворотке крови <3,5 мЭкв/л) в любой момент времени после начала терапии при применении трехкомпонентной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид в максимальной дозе (10+320+25 мг) составлял 10% по сравнению с 25% при применении комбинации гидрохлоротиазид + амлодипин (25+10 мг), 7% при применении комбинации валсартан + гидрохлоротиазид (320+25 мг) и 3% при применении комбинации амлодипин + валсартан (10+320 мг). По 1 пациенту (0,2%) в группах приема комбинаций амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и гидрохлоротиазид + амлодипин прекратили терапию по причине возникновения побочного эффекта — гипокалиемии. Показатель частоты развития гиперкалиемии (содержание калия в сыворотке крови >5,7 мЭкв/л) составлял 0,4% при применении трехкомпонентной комбинации амлодипин/валсартан/гидрохлоротиазид по сравнению с 0,2–0,7% при применении двухкомпонентных комбинаций ДВ.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью на фоне приема валсартана наблюдалось повышение содержания калия в сыворотке крови. Такие эффекты обычно были незначительными и преходящими, и они чаще наблюдались у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приема диуретика и/или валсартана.

Применение гидрохлоротиазида может вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Гипомагниемия может привести к гипокалиемии, которая плохо поддается лечению, несмотря на восполнение дефицита калия. Применение ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, может вызывать гиперкалиемию. Следует периодически контролировать содержание электролитов в сыворотке крови.

Если гипокалиемия сопровождается клиническими признаками (например, мышечной слабостью, парезами или изменениями на ЭКГ), прием фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид следует прекратить. Рекомендуется скорректировать гипокалиемию и сопутствующую гипомагниемию до начала приема тиазидов.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности на гидрохлоротиазид могут возникать у пациентов с аллергией или бронхиальной астмой в анамнезе или без них, но более вероятны у пациентов с таким анамнезом.

СКВ

Имеются данные, что тиазидные диуретики вызывают обострение или активацию СКВ.

Взаимодействие с литием

При одновременном применении валсартана или тиазидных диуретиков сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития. Следует контролировать концентрацию лития в плазме крови у пациентов, принимающих фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид и литий (см. «Взаимодействия»).

Нарушения обмена веществ

Применение гидрохлоротиазида может привести к изменению толерантности к глюкозе и повышению уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови.

Применение гидрохлоротиазида может привести к повышению уровня мочевой кислоты в сыворотке крови вследствие снижения клиренса мочевой кислоты и вызвать или усугубить течение гиперурикемии, и ускорить развитие подагры у предрасположенных (восприимчивых) пациентов.

Применение гидрохлоротиазида снижает выведение кальция с мочой и может вызвать повышение содержания кальция в сыворотке крови. Следует контролировать содержание кальция в сыворотке крови у пациентов с гиперкальциемией, принимающих фиксированную комбинацию амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Гидрохлоротиазид, как сульфаниламид, может вызывать идиосинкразические реакции, проявляющиеся как острая транзиторная миопия и острая закрытоугольная глаукома. Симптомы включают резкое снижение остроты зрения или боль в глазах, которые возникают, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Первичное лечение заключается в как можно более быстрой отмене приема гидрохлоротиазида. Если ВГД не поддается контролю, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергическая реакция на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у детей не установлены.

Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид

При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа.

Пожилой возраст

Амлодипин: клинические исследования применения амлодипина бесилата (в виде таблеток) не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов. Согласно другим результатам клинического опыта применения не было выявлено различий в ответе на лечение между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами. В целом подбор дозы для пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования, учитывая большую частоту снижения функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или терапии другими ЛС. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению AUC примерно на 40–60% (см. «Фармакология»). Прием амлодипина в рекомендуемой начальной дозе 2,5 мг не является возможным при применении фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид (см. Клинические исследования).

Почечная недостаточность

Безопасность и эффективность применения фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлены. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–90 мл/мин) или средней (Cl креатинина 30–60 мл/мин) степени тяжести не требуется.

Печеночная недостаточность

Амлодипин: у пациентов с печеночной недостаточностью экспозиция амлодипина повышается. Прием амлодипина в рекомендуемой для пациентов с печеночной недостаточностью начальной дозе 2,5 мг не является возможным при применении фиксированной комбинации амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид (см. «Фармакология»).

Валсартан: для пациентов с заболеваниями печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Рекомендации по дозированию для пациентов с тяжелыми заболеваниями печени отсутствуют.

Гидрохлоротиазид: незначительные изменения водно-электролитного баланса могут ускорить развитие печеночной комы у пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени.