Клиндагель (Clindagel)

Содержание

Product monograph, www.rxlist.com, www.fda.gov, 2019–2021.

Клиндамицин (в виде фосфата) — сложный эфир полусинтетического антибиотика, полученного путем 7(S)-хлорзамещения 7(R)-гидроксильной группы линкомицина. Кристаллический гигроскопический порошок от белого до не совсем белого цвета, без запаха или почти без запаха, хорошо растворимый в воде. Молекулярная масса 504,96 Да.

Механизм действия

После применения биологически неактивный клиндамицина фосфат быстро гидролизуется в плазме крови до активного клиндамицина. Клиндамицин представляет собой линкозамидный антибиотик, подавляющий синтез бактериального белка. Он связывается с 50S рибосомальной субъединицей и влияет на процессы сборки и трансляции полипептидных цепей. В обычных дозах клиндамицин проявляет бактериостатическую активность in vitro.

Клиндамицин в первую очередь обладает бактериостатическим действием, но при высоких концентрациях может оказывать бактерицидное действие. Механизм действия клиндамицина в сочетании с примахином на Pneumocystis jiroveci неизвестен.

Микробиология

Эффективность клиндамицина зависит от времени, в течение которого его уровень выше МПК в отношении возбудителя.

Резистентность. Резистентность к клиндамицину чаще всего возникает из-за мутаций в месте связывания антибиотика с рРНК или метилирования специфических нуклеотидов в 23S РНК 50S субъединице рибосомы. Эти изменения могут определять in vitro перекрестную резистентность к макролидам и стрептограминам B (фенотип MLS_B). Иногда резистентность возникает из-за изменений в рибосомальных белках. Резистентность к клиндамицину может индуцироваться макролидами в бактериальных изолятах, устойчивых к макролидам. Индуцируемая резистентность может быть продемонстрирована дисковым тестом (тест D-зоны) или разведением в бульоне. Менее часто встречающиеся механизмы резистентности включают модификацию антибиотика и его активный отток. Между клиндамицином и линкомицином существует полная перекрестная резистентность. Как и в случае со многими антибиотиками, частота случаев резистентности зависит от вида бактерий и географического района. Частота случаев резистентности к клиндамицину выше среди метициллинрезистентных стафилококков и штаммов пневмококков, устойчивых к пенициллину, чем среди микроорганизмов, чувствительных к этим ЛС.

Пограничные значения. Распространенность приобретенной резистентности может варьировать географически и со временем для отдельных видов, и требуются локальные данные по резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости требуется экспертная оценка, когда местная распространенность резистентности такова, что польза от применения антибиотика, по крайней мере при некоторых типах инфекций, сомнительна. В частности, при тяжелых инфекциях или неэффективности терапии рекомендуется микробиологический диагноз с подтверждением возбудителя и его чувствительности к клиндамицину.

Резистентность обычно определяется критериями интерпретации чувствительности (пограничные значения), установленными институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) или Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным средствам (EUCAST) для систематически применяемых антибиотиков.

Для оценки значимости антибиотической активности in vitro против видов бактерий, необходимо сравнивать МПК в отношении данного организма с установленными для интерпретации чувствительности пограничными значениями для этого антибиотика. Пограничные значения по CLSI для соответствующих микроорганизмов приведены ниже.

Таблица 1

Критерии интерпретации тестов на чувствительность к клиндамицину по CLSI

¹ Диск содержит 2 мкг клиндамицина.

² Диапазоны МПК для анаэробов основаны на методе разведения в агаре.

НП  — не применимо.

Категория «Чувствительные» означает, что антимикробное ЛС, вероятно, будет подавлять рост возбудителя, если его концентрация в крови достигнет обычно наблюдаемого значения. Категория «Умеренно резистентные» означает, что результат следует считать неоднозначным, и, если микроорганизм не полностью восприимчив к альтернативным, клинически возможным препаратам, тест необходимо повторить. Эта категория подразумевает возможное клиническое применение в тех органах и тканях организма, где ЛС физиологически сконцентрировано, или в ситуациях, когда можно применять его высокие дозы. Данная категория также обеспечивает буферную зону, которая предотвращает возникновение серьезных расхождений в интерпретации из-за небольших неконтролируемых технических факторов. Категория «Резистентные» указывает на то, что ЛС вряд ли будет подавлять рост возбудителя при достижении обычной концентрации и следует выбрать другую терапию.

Опубликованные значения МПК₉₀ (т.е. концентрация, при которой происходит ингибирование 90% тестируемых изолятов) использовали как наиболее подходящую качественную характеристику активности клиндамицина. В случаях, когда суммировались данные более чем одного исследования, рассчитывали средневзвешенное значение МПК₉₀ для учета различий в количестве штаммов в каждом исследовании.

Стандартизированные методы тестирования на чувствительность требуют использования соответствующих средств лабораторного контроля для мониторинга и обеспечения точности, расходных материалов и реагентов, используемых в анализе, а также опыта и квалификации лиц, выполняющих тест. Стандартный порошок клиндамицина должен обеспечивать диапазоны МПК, приведенные в таблице 2. Для диско-диффузионного метода с использованием диска, содержащего 2 мкг клиндамицина, должны достигаться критерии, указанные в таблице 2.

Таблица 2

Допустимые диапазоны контроля качества для клиндамицина по CLSI для валидации результатов теста на чувствительность

¹ Диапазоны МПК для анаэробов основаны на методе разведения в агаре.

НП— Не применимо.

Пограничные значения МПК и диаметра зоны на диске по EUCAST представлены ниже.

Таблица 3

Критерии интерпретации на чувствительность к клиндамицину по EUCAST

¹ Диск содержит 2 мкг клиндамицина.

НП  — не применимо.

В таблице 4 приведены допустимые диапазоны контроля качества при определении МПК и диаметра зоны на диске по EUCAST.

Таблица 4

Допустимые диапазоны контроля качества по EUCAST для клиндамицина при валидации результатов теста на чувствительность

Данные чувствительности клинических изолятов к клиндамицину in vitro представлены в таблице 5 (грамположительные аэробные бактерии), таблице 6 (грамотрицательные аэробные бактерии), таблице 7 (грамположительные анаэробные бактерии), таблице 8 (грамотрицательные анаэробные бактерии) и таблице 9 ( Chlamydia spp. и Mycoplasma spp.).

Таблица 5

Активность клиндамицина in vitro против грамположительных аэробных бактерий¹

¹ Клиническая эффективность не была установлена для некоторых из этих видов.

² N — общее количество изолятов.

³ Диапазон сообщаемых значений МПК₉₀.

⁴ МПК₉₀ для единственного исследования или средневзвешенный МПК₉₀ для двух или более исследований.

Таблица 6

Активность клиндамицина in vitro против грамотрицательных аэробных бактерий¹

¹ Клиническая эффективность не была установлена для некоторых из этих видов.

² N — общее количество изолятов.

³ Диапазон сообщаемых значений МПК₉₀.

⁴ МПК₉₀ для единственного исследования или средневзвешенный МПК₉₀ для двух или более исследований.

Таблица 7

Активность клиндамицина in vitro против грамположительных анаэробных бактерий¹

¹ Клиническая эффективность не была установлена для некоторых из этих видов.

² N — общее количество изолятов.

³ Диапазон сообщаемых значений МПК₉₀.

⁴ МПК₉₀ для единственного исследования или средневзвешенный МПК₉₀ для двух или более исследований.

Таблица 8

Активность клиндамицина in vitro против грамотрицательных анаэробных бактерий¹

¹ Клиническая эффективность не была установлена для некоторых из этих видов.

² N — общее количество изолятов.

³ Диапазон сообщаемых значений МПК₉₀.

⁴ МПК₉₀ для единственного исследования или средневзвешенный МПК₉₀ для двух или более исследований.

Клиндамицин продемонстрировал активность in vitro против Chlamydia trachomatis и Mycoplasma spp. (см. таблицу 9). Для Chlamydia trachomatis МПК₉₀ достигается при концентрации 2,3 мкг/мл. Также был продемонстрирован синергизм in vitro с гентамицином.

Таблица 9

Активность клиндамицина in vitro против Chlamydia spp. и Mycoplasma spp.¹

¹ Клиническая эффективность не была установлена для некоторых из этих видов.

² N — общее количество изолятов.

³ Диапазон сообщаемых значений МПК₉₀.

⁴ МПК₉₀ для единственного исследования или средневзвешенный МПК₉₀ для двух или более исследований.

Активность клиндамицина в сочетании с примахином in vitro не установлена.

Развитие резистентности стафилококков к клиндамицину происходит скорее медленно и постепенно, а не быстро, как и в случае со стрептомицином. Клиндамицин, как и линкомицин, проявляет диссоциированную перекрестную резистентность к эритромицину. Клиндамицин не обладает перекрестной резистентностью с пенициллином, ампициллином, тетрациклином или стрептомицином. Однако он обладает перекрестной резистентностью с линкомицином.

Для установления диагноза бактериального вагиноза определение культуры и анализ на чувствительность бактерий не проводятся в обычном порядке. Стандартная методология тестирования чувствительности потенциальных возбудителей бактериального вагиноза Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp. или Mycoplasma hominis, не определена. Тем не менее клиндамицин является антимикробным ЛС, активным in vitro в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов, которые, как сообщалось, связаны с развитием бактериального вагиноза: Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis.

Фармакокинетика

Парентеральное применение

Абсорбция

Равновесное состояние достигается не позднее третьей дозы. После в/м инъекции максимальный уровень клиндамицина в сыворотке крови достигается в течение 3 ч у взрослых и 1 ч у детей. При в/в введении максимальный уровень клиндамицина в сыворотке крови достигается сразу после окончания краткосрочного (от 10 до 45 мин) в/в вливания.

Распределение

Клиндамицин связывается в первую очередь с альфа-1-кислым гликопротеином. Связывание с белками плазмы зависит от концентрации и варьирует от 60 до 94% при терапевтических концентрациях в сыворотке крови.

Клиндамицин распределяется в жидкостях и тканях организма, включая костную ткань, синовиальную жидкость, желчь и плевральную жидкость. В спинномозговой жидкости даже при наличии воспаленных мозговых оболочек не достигаются значительные уровни клиндамицина. Клиндамицин не проникает через ГЭБ даже при наличии воспаленных мозговых оболочек. Клиндамицин легко проникает через плаценту и выделяется в грудное молоко. В таблице 10 приведены уровни клиндамицина в тканях и биологических жидкостях после его введения взрослым пациентам, перенесшим хирургические вмешательства.

Таблица 10

Концентрация клиндамицина в тканях и жидкостях

Таблица 11

Средняя C_max в сыворотке крови после введения клиндамицина фосфата

¹ Данные для пациентов, проходивших лечение от инфекции.

Метаболизм

Исследования in vitro на микросомах печени и кишечника человека показывают, что клиндамицин преимущественно окисляется с участием CYP3A4 при незначительном участии CYP3A5 с образованием сульфоксида клиндамицина и второстепенного метаболита, N-десметилклиндамицина.

Экскреция

Примерно 10% микробиологически активной формы клиндамицина выводится с мочой и около 4% — с калом. Остальная часть выводится в виде биологически неактивных метаболитов.

Клиндамицина фосфат быстро исчезает из сыворотки, средний T_1/2 составляет 6 мин после в/м или в/в введения у взрослых. T_1/2 клиндамицина из сыворотки составляет около 3 ч у взрослых и 2,5 ч у детей.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования клиндамицина не показали клинически значимых различий между молодыми и пожилыми людьми с нормальной функцией печени и нормальной (с поправкой на возраст) функцией почек после перорального или в/в введения. Следовательно, нет необходимости в корректировке дозы у пожилых людей с нормальной функцией печени и нормальной (с поправкой на возраст) функцией почек.

Печеночная недостаточность. У шести пациентов с нарушением функции печени средний T_1/2 из сыворотки крови составлял 4,5 ч (диапазон от 4,2 до 7 ч).

Почечная недостаточность. У четырех пациентов с нарушением функции почек средний T_1/2 из сыворотки составлял 3 ч (диапазон от 1,7 до 5,6 ч).

Интравагинальное применение

После применения клиндамицина в виде однократной интравагинальной дозы 100 мг, назначенной 6 здоровым женщинам-добровольцам в течение 7 дней, примерно 5% (диапазон от 0,6 до 11%) от принятой дозы всасывалось системно. С_max клиндамицина в сыворотке крови, наблюдаемая в первый день, составила в среднем 18 нг/мл (диапазон от 4 до 47 нг/мл), а на 7-й день — 25 нг/мл (диапазон от 6 до 61 нг/мл). Этот пик концентрации был достигнут примерно через 10 ч после применения (диапазон 4–24 ч).

После применения 1 раз в день интравагинально в дозе 100 мг в течение 7 дней подряд у 5 женщин с бактериальным вагинозом всасывание происходило медленнее и менее вариабельно, чем у здоровых женщин. Приблизительно 5% (диапазон от 2 до 8%) дозы всасывалось системно. С_max клиндамицина в сыворотке крови, наблюдаемая в первый день, составила в среднем 13 нг/мл (диапазон от 6 до 34 нг/мл), а на 7-й день — 16 нг/мл (диапазон от 7 до 26 нг/мл). Этот пик был достигнут примерно через 14 ч после применения (диапазон 4–24 ч). Системное накопление клиндамицина после многократного вагинального применения было незначительным или отсутствовало. Системный T_1/2 составил 1,5–2,6 ч.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала клиндамицина не проводились. Проведенные тесты на генотоксичность включали микроядерный тест на крысах и тест Эймса. Оба теста были отрицательными.

Исследования фертильности у крыс, получавших перорально до 300 мг/кг/день (в 31 раз больше, чем воздействие на человека в пересчете на площадь поверхности тела), не выявили влияния на фертильность или способность к спариванию.

Клинические исследования

Абсорбция и экскреция у здоровых добровольцев

Клиндамицина фосфат является неактивным сложным эфиром клиндамицина. Для проявления антибиотической активности необходим его химический или ферментативный гидролиз до клиндамицина основания. При проведении тестов с образцами сыворотки человека клиндамицин в виде свободного основания в концентрации 1 мкг/мл связывался с белками плазмы крови на 92,8%.

В/м. Уровень клиндамицина основания и клиндамицина фосфата в сыворотке крови и их экскрецию с мочой измеряли после однократного введения 300 мг (2 мл) (эквивалент свободного основания) и многократного введения в дозе 300 мг каждые 8 ч в течение 14 дней. Результаты приведены в таблице 12.

Таблица 12

Средний уровень клиндамицина основания и клиндамицина фосфата в сыворотке крови (мкг/мл) после 1-й и 43-й в/м дозы

Кажущийся T_1/2 клиндамицина фосфата составляет от 3,5 до 4,5 ч. Биодоступность клиндамицина из формы фосфата составляла более 75% по данным экскреции с мочой биоактивного клиндамицина основания (от 0 до 12 ч). Во время исследований с применением повторных доз (300 мг каждые 8 ч в течение 14 дней) не выявлено доказательств накопления или индукции ферментов.

В/в. Определение уровня свободного клиндамицина и клиндамицина фосфата в сыворотке крови после в/в инфузии клиндамицина фосфата в эквиваленте свободного основания от 300 до 1200 мг показало, что концентрации клиндамицина основания и его неактивного фосфата были приблизительно равны во время быстрой инфузии (таблица 13). Средний T_1/2 клиндамицина основания при в/в инфузии составляет 2,28 ч для дозы 300 мг, 2,94 ч для дозы 600 мг, 3,27 ч для дозы 900 мг и 3,07 ч для дозы 1200 мг.

Во время поддерживающей инфузии в циркуляции преобладал клиндамицин основание (от 3,6 до 6,9 мкг/мл). В течение всего периода инфузии (от 0 до 8 ч) клиндамицин и клиндамицина фосфат выводились с мочой в количестве до 12,3 и 5,1% соответственно от полученной дозы клиндамицина фосфата. Не наблюдалось признаков того, что способность к выведению клиндамицина с мочой определялась величиной дозы.

Таблица 13

Средний уровень клиндамицина основания и клиндамицина фосфата в сыворотке крови (мкг/мл) после в/в инфузии клиндамицина фосфата

¹ A: 300 мг — 0,17 ч, 600 мг — 0.33 ч, 900 мг — 0,5 ч, 1200 мг — 0,5 ч.

² B: 300 мг — 0,5 ч, 600 мг — 0,75 ч, 900 мг — 0,75 ч, 1200 мг — 0,75 ч.

Абсорбция и экскреция у пациентов с нарушением функции печени или почек

В группе из шести пациентов с печеночной недостаточностью и четырех пациентов с почечной недостаточностью проводили однократную в/в инфузию клиндамицина фосфата в дозе 300 мг в течение 30 мин. Результаты этих исследований суммированы в таблицах 14–16.

Таблица 14

Уровни клиндамицина основания в сыворотке крови (мкг/мл) у пациентов с печеночной недостаточностью при инфузии клиндамицина фосфата в дозе 300 мг в течение 30 мин

Таблица 15

Пробы функции почек у пациентов с нарушением функции почек

Таблитца 16

Уровни клиндамицина основания в сыворотке крови (мкг/мл) у пациентов с почечной недостаточностью после инфузии 300 мг клиндамицина фосфата в течение 30 мин

Уровень клиндамицина в сыворотке крови может поддерживаться выше МПК in vitro для большинства чувствительных микроорганизмов при введении клиндамицина фосфата каждые 8–12 ч у взрослых и 6–8 ч у детей или при непрерывной в/в инфузии.

Наружное применение

После многократного наружного применения клиндамицина фосфата в концентрации, эквивалентной 10 мг/мл клиндамицина в изопропиловом спирте и водном растворе, в сыворотке крови обнаруживались очень низкие уровни клиндамицина (0–3 нг/мл) и менее 0,2% дозы определялось в моче в виде клиндамицина.

Активность клиндамицина была продемонстрирована при воздействии на комедоны у пациентов с угревой сыпью. Средняя концентрация антибиотической активности в извлеченных комедонах после применения раствора клиндамицина в течение 4 нед составляла 597 мкг/г комедонов (диапазон 0–1490). Клиндамицин in vitro подавляет рост всех протестированных культур Propionibacterium acnes (МПК 0,4 мкг/мл). После применения клиндамицина количество свободных жирных кислот на поверхности кожи уменьшилось примерно с 14 до 2%.

В одном 12-недельном многоцентровом рандомизированном слепом контролируемом носителем параллельном сравнительном клиническом исследовании пациентам наносили гель на основе клиндамицина фосфата (1%) 1 раз в день или основу геля 1 раз в день при лечении вульгарных угрей от легкой до средней степени тяжести. Клиндамицин в виде геля, применяемый 1 раз в день, был более эффективным, чем основа геля. Среднее процентное снижение количества поражений в конце лечения в этом исследовании приведено в таблице 17.

Таблица 17

¹ p<0,05.

В общей оценке результатов исследователем наблюдалась тенденция в пользу применения геля клиндамицина по сравнению с основой геля.

В исследовании контактной сенсибилизации у четырех из 200 субъектов появились убедительные доказательства аллергической реакции на клиндамицин. В клинических исследованиях при обычных условиях применения не было сообщений о контактной сенсибилизации.

Клинические исследования при интравагинальном применении

В двух клинических исследованиях с участием 674 небеременных женщин с бактериальным вагинозом сравнивали применение клиндамицина фосфата в течение 3 или 7 дней, клинические показатели излечения, определенные через 1 мес после терапии, составляли от 72 до 81% для 3-дневного лечения и от 84 до 86% для 7-дневного лечения.

В клиническом исследовании с участием 249 пациенток во II и III триместрах беременности, получавших лечение в течение 7 дней, частота клинического излечения, определенная через 1 мес после терапии, составила 60% (77 из 129) в группе применявших клиндамицин и 9% (11 из 120) в группе с лекарственной формой без ДВ. Определение клинического излечения основывалось на отсутствии рыбного аминного запаха при смешивании вагинальных выделений с 10% раствором KOH и отсутствии клеток-клонов при микроскопическом исследовании.

Парентерально

Лечение серьезных инфекций, вызванных чувствительными штаммами анаэробных бактерий, таких как виды Bacteroides, Peptostreptococcus, анаэробные стрептококки, виды Clostridium и микроаэрофильные стрептококки; чувствительными штаммами грамположительных аэробных бактерий (стафилококки, в т.ч. пенициллиназапродуцирующие, стрептококки и пневмококки), а также Chlamydia trachomatis при непереносимости или устойчивости микроорганизма к другим соответствующим антибиотикам:

- инфекции нижних дыхательных путей, включая пневмонию, эмпиему и абсцесс легкого, если они вызваны анаэробами, Streptococcus pneumoniae, другими стрептококками (кроме Enterococcus faecalis) и Staphylococcus aureus;

- инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая целлюлит, абсцессы и раневые инфекции, вызванные Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus и анаэробами;

- гинекологические инфекции, включая эндометрит, тазовый целлюлит, инфекции влагалищной манжеты, негонококковый тубо-яичниковый абсцесс, сальпингит и воспалительные заболевания органов малого таза, вызванные чувствительными анаэробами или Chlamydia trachomatis (клиндамицин следует назначать одновременно с антибиотиком соответствующего грамотрицательного аэробного спектра);

- внутрибрюшные инфекции, включая перитонит и абсцесс брюшной полости, вызванные чувствительными анаэробами (клиндамицин следует назначать вместе с антибиотиками соответствующего грамотрицательного аэробного спектра);

- септицемия, вызванная Staphylococcus aureus, стрептококками (за исключением Enterococcus faecalis) и чувствительными анаэробами, если бактерицидная эффективность клиндамицина установлена in vitro при достигаемом уровне в сыворотке крови;

- инфекции костей и суставов, включая остеомиелит и септический артрит, вызванные чувствительными штаммами Staphylococcus aureus и анаэробов;

- пневмоцистная пневмония у больных СПИДом (в сочетании с примахином у пациентов, которые не переносят или не реагируют на обычную терапию).

Клиндамицин не показан для лечения менингита, т.к. он плохо проникает в спинномозговую жидкость даже при наличии воспаленных мозговых оболочек.

Наружно

Акне (принимая во внимание альтернативную терапию в связи с вероятностью развития диареи, кровавой диареи и псевдомембранозного колита).

Интравагинально

Бактериальный вагиноз (также называемый Haemophilus vaginitis, Gardnerella vaginitis, неспецифический вагинит, Corynebacterium vaginitis или анаэробный вагиноз) у небеременных женщин и женщин во II и III триместрах беременности. Следует исключить другие возбудители, обычно ассоциирующиеся с вульвовагинитом, например Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, N.gonorrhoeae, Candida albicans и вирус простого герпеса.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к клиндамицину, линкомицину, в т.ч. в анамнезе; региональный энтерит, язвенный колит или антибиотикоассоциированный колит в анамнезе.

Категория действия на плод по FDA — В.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению клиндамицина у беременных женщин. Безопасность применения клиндамицина у беременных женщин не установлена. Клиндамицин следует использовать при беременности только в случае крайней необходимости, когда польза от его применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клиндамицин проходит через плаценту у человека. После применения нескольких доз концентрация его в амниотической жидкости составляла приблизительно 30% от концентрации в материнской крови. Клиндамицин широко распространялся в тканях плода с самой высокой концентрацией его в печени.

У женщин, получавших лечение в течение семи дней, аномальное течение родов отмечалось у 1,1% пациенток, принимавших клиндамицин, по сравнению с 0,5% пациенток, получавших плацебо.

Исследования репродукции были проведены на крысах и мышах с использованием п/к и перорального введения клиндамицина. Эти исследования не выявили вредного эмбрионального воздействия за исключением доз, которые вызывали материнскую токсичность. Наивысшая доза клиндамицина в этих исследованиях была эквивалентна 432 мг/кг (в 84 и 42 раза соответственно больше максимально допустимого воздействия на человека в пересчете на площадь поверхности тела). В одной линии мышей у  плодов при воздействии клиндамицина наблюдалась расщелина неба, этот эффект не наблюдался в других линиях мышей или у других видов и поэтому считается специфическим для этой линии эффектом.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродукции животных не всегда позволяют предсказать реакцию человека, клиндамицин следует использовать во время беременности только в случае крайней необходимости.

Клиндамицин был обнаружен в человеческом молоке после перорального и парентерального введения в концентрации от <0,5 до 3,8 мкг/мл. Неизвестно, выделяется ли клиндамицин в человеческое молоко после интравагинального и наружного применения.

В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев из-за действия клиндамицина следует принять решение о прекращении кормления или отмене клиндамицина с учетом важности его применения для матери в каждом конкретном случае.

При применении клиндамицина у кормящей матери необходимо наблюдение за состоянием ребенка на предмет развития побочных действий со стороны ЖКТ, таких как диарея, кандидоз (в т.ч. слизистой оболочки полости рта, опрелости) или кровь в стуле, указывающих на возможный колит, связанный с приемом антибиотика.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и ее не следует сравнивать с частотой, полученной в других клинических исследованиях. Информация о побочных реакциях полезна для идентификации таких случаев и приблизительной оценки частоты их развития.

Парентерально

Результаты клинических исследований. Частота развития побочных реакций при пероральном и парентеральном применении клиндамицина оценена по данным клинических исследований с участием 1787 пациентов. Побочные реакции, имевшие причинно-следственную связь с применением клиндамицина и наблюдавшиеся у ≥1% пациентов представлены в таблице 18 в соответствии с классификацией MedDRA.

Таблица 18

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациентов, получавших клиндамицин во время клинических исследований

¹ Капсулы клиндамицина гидрохлорида (n=851), гранулы клиндамицина для приготовления перорального раствора (n=340), клиндамицин фосфат в виде инъекций (n=596).

С частотой <1% отмечались следующие побочные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия.

Со стороны ЖКТ: тошнота, боли в животе, рвота.

Общие расстройства и состояния в месте введения: местное раздражение, боль, образование абсцесса.

Со стороны нервной системы: дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожной ткани: крапивница, многоформная эритема, зуд.

Результаты пострегистрационных наблюдений. После выведения на рынок сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях при системном применении клиндамицина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, невозможно оценить частоту их развития.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. В исследованиях по применению комбинации клиндамицин + примахин наблюдалась серьезная гематологическая токсичность (нейтропения или анемия III и IV степени, количество тромбоцитов <50×10⁹/л или уровень метгемоглобина 15% и выше).

Со стороны сердца: остановка сердечно-легочной деятельности и гипотензия после быстрого в/в введения.

Со стороны ЖКТ: колит, псевдомембранозный колит, Clostridium difficile-ассоциированное заболевание, которое может проявляться в виде ряда различных симптомов от водянистой диареи до фатального колита, начало которого может произойти во время или после антибактериального лечения (см. «Меры предосторожности»), эзофагит, язва пищевода.

Общие нарушения и состояния в месте введения: раздражение в месте введения, тромбофлебит. Эти реакции можно свести к минимуму путем глубокой в/м инъекции и избегания постоянного в/в введения через катетер.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха.

Со стороны иммунной системы: генерализованные морбилиформные кожные высыпания от легкой до умеренной степени тяжести, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактические реакции, гиперчувствительность и лекарственные реакции с эозинофилией и DRESS-синдромом.

Инфекции и инвазии: колит, ассоциированный Clostridium difficile.

Со стороны скелетно-мышечной системы: полиартрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, сопровождающееся азотемией, олигурией и/или протеинурией.

Со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, буллезный дерматит, пузырчатый дерматит, морбилиформная сыпь, вагинальная инфекция, вагинит, острый генерализованный экзантематозный пустулез, ангионевротический отек.

Со стороны сосудов: тромбофлебит при быстром в/в введении. 

Наружно

В 18 клинических исследованиях различных форм наружного применения клиндамицина с использованием плацебо-основы и/или активных препаратов сравнения в качестве контроля отмечались следующие побочные дерматологические реакции (таблица 19).

Таблица 19

Дерматологические побочные реакции клиндамицина при наружном применении

¹ Не отмечалось.

² Из 126 пациентов.

Пероральное и парентеральное применение клиндамицина было связано с развитием тяжелого колита, который может закончиться летальным исходом. Сообщалось о случаях развития диареи, кровавой диареи и колита (включая псевдомембранозный колит) как побочных реакций у пациентов, получавших пероральные и парентеральные формы клиндамицина и редко при наружном применении. С наружным применением клиндамицина ассоциировались также такие побочные реакции, как боль в животе, желудочно-кишечные расстройства, грамотрицательный фолликулит, боль в глазу и контактный дерматит.

Интравагинально

Небеременные женщины. В клинических исследованиях с участием небеременных женщин 1,8% из 600 пациенток, получавших вагинально клиндамицин в течение 3 дней, и 2,7% из 1325 пациенток, получавших лечение в течение 7 дней, прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с его применением. Медицинские осложнения, которые были расценены как связанные, вероятно связанные, возможно связанные или не связанные с вагинальным введением клиндамицина, были зарегистрированы у 20,7% пациенток, получавших лечение в течение 3 дней, и у 21,3% пациенток, получавших лечение в течение 7 дней. Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин, представлены в таблице 20.

Таблица 20

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% небеременных пациенток, получавших вагинально клиндамицин

Другие побочные реакции, отмечавшиеся у <1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин, включали следующие.

Со стороны мочеполовой системы: вагинальные выделения, метроррагия, инфекция мочевыводящих путей, эндометриоз, нарушение менструального цикла, вагинит/вагинальная инфекция и вагинальная боль.

Системные реакции: локализованная боль в животе, генерализованная боль в животе, спазмы в животе, галитоз, головная боль, бактериальная инфекция, воспалительный отек, аллергическая реакция и грибковая инфекция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, диарея, желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: гипертиреоз.

Со стороны ЦНС: головокружение и вертиго.

Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение.

Со стороны кожи: зуд (не в месте применения), кандидоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, эритема и крапивница.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса.

Беременные женщины. В клиническом исследовании с участием женщин во II триместре беременности 1,7% из 180 пациенток, получавших лечение в течение 7 дней, прекратили терапию из-за связанных с применением клиндамицина побочных реакций. Медицинские осложнения, которые были расценены как связанные, вероятно связанные, возможно связанные или неизвестно связанные ли с вагинальным применением клиндамицина, были зарегистрированы у 22,8% беременных пациенток. Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин или плацебо, представлены в таблице 21.

Таблица 21

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% беременных пациенток, получавших вагинально клиндамицин или плацебо

Другие побочные реакции, отмечавшиеся у <1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин, включали следующие.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, метроррагия, боль во влагалище и трихомонадный вагинит.

Системные реакции: инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи: зуд (в месте применения) и эритема.

Другие лекарственные формы клиндамицина

Вагинальное применение клиндамицина обеспечивает минимальные С_max в сыворотке крови и системное воздействие (AUC) по сравнению с пероральным приемом в дозе 100 мг. Хотя эти более низкие уровни воздействия с меньшей вероятностью могут вызвать распространенные реакции, наблюдаемые при пероральном применении клиндамицина, возможность этих и других реакций в настоящее время нельзя исключить. Данные хорошо контролируемых исследований, непосредственно сравнивающих клиндамицин, применяемый перорально, с клиндамицином, применяемым вагинально, в настоящее время отсутствуют.

Клиндамицин метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5 с образованием основного метаболита сульфоксида клиндамицина и второстепенного метаболита N-десметилклиндамицина. Поэтому ингибиторы CYP3A4 и CYP3A5 могут снижать, а индукторы этих изоферментов — увеличивать клиренс клиндамицина. В присутствии сильных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, необходимо контролировать потерю эффективности.

Исследования in vitro показывают, что клиндамицин не ингибирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 или CYP2D6 и только умеренно ингибирует CYP3A4. Следовательно, маловероятно клинически значимое взаимодействие между клиндамицином и совместно применяемыми ЛС, метаболизирующимися этими изоферментами.

Было показано, что клиндамицин обладает свойствами блокатора нервно-мышечной передачи и при одновременном применении может усиливать действие других ЛС, блокирующих нервно-мышечную передачу. Поэтому его следует с осторожностью применять у пациентов, получающих такие ЛС. Клиндамицин проявляет антагонизм с эритромицином и аминогликозидами (см. таблицу 22).

В исследовании по применению комбинации клиндамицин + примахин наблюдалась серьезная гематологическая токсичность, но вклад клиндамицина, если таковой имеется, неизвестен (см. «Побочные действия»).

Данные о взаимодействии клиндамицина с другими ЛС, приведенные в таблице ниже, основаны на отчетах о случаях взаимодействия, результатах исследований или потенциальном взаимодействии, исходя из его вероятности и серьезности.

Таблица 22

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия клиндамицина

¹ CS — данные из отчетов, CT — данные клинических исследований, T — потенциальное взаимодействие.

Взаимодействие клиндамицина с пищей не установлено.

Следует тщательно контролировать эффективность клиндамицина у пациентов, принимающих совместно зверобой продырявленный, индуктор CYP3A4.

Влияние клиндамицина на результаты лабораторных исследований не изучено.

Симптомы: случаи передозировки клиндамицина регистрировались очень редко. Большинство этих сообщений касалось младенцев и детей в возрасте от одного дня до трех лет. В этой возрастной группе дозы достигали 2,4 г в/в в течение 36 ч без признаков развития побочных реакций. Остановка сердечно-легочной деятельности и гипотензия наблюдались при быстром в/в введении.

При местном применении клиндамицин абсорбируется в количестве, достаточном для оказания системных эффектов.

Лечение: гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны для удаления клиндамицина из сыворотки крови. Специфический антидот неизвестен. T_1/2 клиндамицина из сыворотки крови составляет около 3 ч у взрослых и 2,5 ч у детей.

В/м, в/в, дозировка и способ применения должны определяться тяжестью инфекции, состоянием пациента и восприимчивостью возбудителя болезни. В случае бета-гемолитических стрептококковых инфекций лечение следует продолжать не менее 10 дней.

Наружно, 1–2 раза в день на пораженный участок кожи.

Интравагинально, предпочтительно перед сном, в течение 3 или 7 дней подряд у небеременных и в течение 7 дней подряд у беременных пациенток.

Необходимо провести бактериологические исследования для определения возбудителей и их чувствительности к клиндамицину. Назначенные хирургические процедуры и дренирование следует проводить в сочетании с антибиотикотерапией. Для предотвращения развития лекарственно-устойчивых бактерий и поддержания эффективности клиндамицина его следует использовать для лечения только тех инфекций, которые доказанно или предположительно вызваны чувствительными к нему бактериями. Доступную информацию о культуре и ее чувствительности следует учитывать при выборе или изменении антибактериальной терапии.

Применение антибиотиков иногда приводит к чрезмерному росту нечувствительных организмов, в особенности дрожжей. В случае возникновения суперинфекции следует принять соответствующие меры, продиктованные клинической ситуацией. Следует соблюдать осторожность при назначении клиндамицина пациентам, получающим несколько противомикробных ЛС.

Клиндамицин следует применять с осторожностью у пациентов с аллергическими реакциями. У пациентов, получавших клиндамицин, наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилактоидные, тяжелые кожные реакции, такие как лекарственная реакция с эозинофилией и DRESS-синдром, а также синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и острый генерализованный экзантематозный пустулез. При возникновении реакции гиперчувствительности применение клиндамицина следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Клиндамицин следует назначать с осторожностью пациентам с анамнезом желудочно-кишечных заболеваний, в особенности колита, воспалительных заболеваний кишечника (в т.ч. регионарный энтерит и язвенный колит) или колита, связанного с применением антибиотиков в анамнезе (включая псевдомембранозный).

При применении почти всех антибактериальных ЛС, включая клиндамицин, может развиваться псевдомембранозный колит различной степени тяжести — от легкой до угрожающей жизни. При пероральном и парентеральном введении клиндамицина наблюдалось развитие тяжелого колита, который может закончиться летальным исходом. Сообщалось о развитии диареи, кровавого поноса и колита (включая псевдомембранозный) при использовании клиндамицина, принимаемого перорально и парентерально, а также дермальных форм клиндамицина. Поэтому важно рассмотреть вероятность этого диагноза у пациентов, у которых после применения клиндамицина, даже интравагинального, развилась диарея или симптомы колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки, поскольку примерно 5% дозы клиндамицина системно всасывается через слизистую оболочку влагалища. Абсорбция клиндамицина с поверхности кожи происходит и после наружного применения.

Если во время лечения возникает диарея, применение клиндамицина следует прекратить.

Лечение антибактериальными ЛС может изменить нормальную флору толстой кишки и привести к чрезмерному росту клостридиальной флоры. Исследования показывают, что токсины, вырабатываемые Clostridium difficile, являются основной причиной развития антибиотикоассоциированного колита, который обычно характеризуется тяжелой стойкой диареей и сильными спазмами в животе и может быть связан с отхождением крови и слизи. Эндоскопическое исследование может выявить псевдомембранозный колит. Для постановки диагноза также применяется анализ кала на Clostridium difficile и ее токсины. При появлении выраженной диареи применение клиндамицина следует прекратить. Следует провести эндоскопию толстой кишки для установления окончательного диагноза в случае тяжелой диареи.

После установления диагноза «псевдомембранозный колит» необходимо начать терапевтические мероприятия. Легкие случаи псевдомембранозного колита обычно купируются прекращением применения клиндамицина. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть вопрос о применении изотонических и других электролитных растворов, белковых добавок и антибактериальных ЛС, клинически эффективных против колита, вызываемого Clostridium difficile. В некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

Диарея, колит и псевдомембранозный колит могут наблюдаться с начала терапии и до нескольких недель после окончания применения клиндамицина.

Из-за риска развития заболевания, связанного с Clostridium difficile, прежде чем выбрать клиндамицин, необходимо рассмотреть природу инфекции и возможность альтернативной терапии.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы совместное применение клиндамицина с примахином может вызвать гемолитические реакции. При развитии серьезных гематологических побочных реакций следует уменьшить дозу клиндамицина.

При оценке показаний к назначению клиндамицина клинический диагноз бактериального вагиноза обычно ставится на основании наличия однородных выделений из влагалища, которые имеют рН более 4,5, рыбный аминный запах при смешивании с 10% раствором KOH и содержат клетки-клоны при микроскопическом исследовании. Результаты окрашивания по Грамму, соответствующие диагнозу бактериального вагиноза, включают заметно сниженную или отсутствующую морфологию Lactobacillus, преобладание морфотипа Gardnerella и отсутствие или малое количество лейкоцитов.

Вагинальное применение клиндамицина может привести к чрезмерному росту резистентных  микроорганизмов во влагалище. В клинических исследованиях с участием 600 небеременных женщин, получавших лечение в течение 3 дней, Candida albicans была обнаружена либо симптоматически, либо с помощью посевов культуры у 8,8% пациенток. У 9% пациенток был диагностирован вагинит. В клинических исследованиях с участием 1325 небеременных женщин, получавших лечение в течение 7 дней, Candida albicans была обнаружена симптоматически или культурально у 10,5% пациенток. Вагинит был диагностирован у 10,7% пациенток. Из 180 беременных женщин, получавших лечение в течение 7 дней, Candida albicans была обнаружена симптоматически или культурально у 13,3% пациенток. У 7,2% пациенток был диагностирован вагинит. Инфекция Candida albicans включает такие нозологические формы, как вагинальный кандидоз и системный кандидоз. Термин «вагинит» включает следующие нозологические формы: вульво-вагинальное расстройство, вульвовагинит, вагинальные выделения, трихомонадный вагинит и вагинит.

Особые группы пациентов

Дети (от рождения до 18 лет). Неизвестно, связано ли применение клиндамицина в педиатрической популяции с различиями в безопасности или эффективности по сравнению со взрослыми пациентами.

Инъекционная форма клиндамицина может содержать в качестве консерванта бензиловый спирт, применение которого было связано с серьезными побочными реакциями, в т.ч. с синдромом фатальной асфиксии у новорожденных. При введении клиндамицина детям необходимо проводить соответствующий мониторинг функций систем органов.

Безопасность и эффективность вагинального применения клиндамицина у педиатрических пациентов не установлены.

Безопасность и эффективность наружного применения клиндамицина у детей младше 12 лет не установлены.

Пожилой возраст (>65 лет). Клинические исследования применения клиндамицина не включали достаточное количество пациентов 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами.

Колит, связанный с применением клиндамицина, может возникать чаще и с повышенной степенью тяжести у пожилых (> 60 лет) и ослабленных пациентов. Следует внимательно следить за развитием диареи.

Печеночная недостаточность. У пациентов с заболеванием печени от умеренной до тяжелой степени T_1/2 клиндамицина увеличивается, однако при приеме каждые 8 ч его накопление наблюдается редко. Поэтому обычно нет необходимости в снижении дозы клиндамицина при заболеваниях печени. Периодически следует проводить определение уровня ферментов печени у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы у пациентов с заболеванием почек обычно не требуется. T_1/2 клиндамицина из сыворотки крови немного увеличивается у пациентов с выраженным снижением функции почек.

Мониторинг и лабораторные исследования

При длительной терапии следует проводить периодические функциональные пробы печени и почек и анализ крови пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

Во время совместного применения примахина следует проводить плановые исследования крови для контроля потенциальной гематологической токсичности.

Анализы сыворотки крови на активный клиндамицин требуют применения ингибитора для предотвращения in vitro гидролиза клиндамицина.