Рисарг (Risarg)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Ингибитор протеинкиназы.

Механизм действия

Рибоциклиб — селективный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D — CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование pRb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования pRb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым ЛС в отдельности. После прекращения применения рибоциклиба возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба и фулвестранта в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстрогенобогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

Фармакодинамика

По данным биохимического анализа, IC₅₀ рибоциклиба в отношении ферментных комплексов СDK4/циклин-D1 и СDK6/циклин-D3 составляет 0,01 (4,3 нг/мл) и 0,039 (16,9 нг/мл) мкмоль соответственно.

В исследованиях на клеточных линиях рибоциклиб ингибирует СDK4/6-опосредованное фосфорилирование pRb при средней IC₅₀, составляющей 0,06 мкмоль (26 нг/мл). Рибоциклиб останавливает прогрессию клеточного цикла в фазе G1/S при средней IC₅₀, составляющей 0,11 мкмоль (47,8 нг/мл) (определено методом проточной цитометрии). Рибоциклиб также ингибирует пролиферацию клеток при значении IC₅₀, составляющем 0,8 мкмоль (34,8 нг/мл) (оценено по степени интеркаляции бромодезоксиуридина). Сходные значения IC₅₀, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферативной активности, подтверждают, что блокада фосфорилирования pRb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1-фазы в S-фазу с последующим ингибированием пролиферации клеток. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER) рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с отрицательным.

Электрофизиология сердца. Для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии ЭКГ, проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился в общей сложности у 997 пациентов, получавших рибоциклиб в диапазоне доз от 50 до 1200 мг, включая 193 пациента, получавших рибоциклиб в дозе 600 мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

После приема рибоциклиба в рекомендуемой дозе 600 мг в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22 (90% ДИ: 20,56–23,44) и 23,7 мс (90% ДИ: 22,31–25,08) соответственно по сравнению с 34,7 мс (90% ДИ: 31,64–37,78) для комбинации рибоциклиба с тамоксифеном при среднем геометрическом значении C_ss в плазме крови.

Фармакокинетика

Фармакокинетические параметры рибоциклиба изучались у пациентов с распространенными сóлидными опухолями или лимфомами после приема внутрь в суточной дозе от 50 до 1200 мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400 до 600 мг или повторные дозы 400 мг ежедневно (8 дней).

Всасывание

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными сóлидными опухолями и лимфомами T_mах рибоциклиба в плазме крови составляло 1–4 ч. Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон от 0,972 до 6,4).

Влияние пищи. Прием внутрь рибоциклиба в однократной дозе 600 мг вместе с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (среднее геометрическое отклонение С_mах — 1 (90% ДИ: 0,898–1,11), AUC_inf — 1,06 (90% ДИ: 1,01–1,12) по сравнению с приемом натощак (см. «Взаимодействие»).

Распределение

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (в диапазоне от 10 до 10000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики, кажущийся V_ss составлял 1090 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [¹⁴С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N-оксигенацию, окисление (-2Н) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39; 8,6 и 7,78% общей радиоактивности и 21,6; 19,8 и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения. Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3 и 12,1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9 и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (<2,78% принятой дозы).

Выведение

В равновесном состоянии при применении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком среднее геометрическое значение эффективного T_1/2 из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляет 32 ч (коэффициент вариации 63%) и кажущегося клиренса (CL/F) — 25,5 л/ч (коэффициент вариации 66%). Среднее геометрическое значение кажущегося конечного T_1/2 рибоциклиба из плазмы крови находится в пределах от 29,7 до 54,7 ч и среднее геометрическое значение CL/F — в диапазоне от 39,9 до 77,5 л/ч при дозе 600 мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [¹⁴С] рибоциклиба 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Линейность/нелинейность. Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (С_mах и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получавших определенные дозы, с наибольшим количеством данных из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 438 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²), 488 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и 113 пациентов с нарушением функции почек средней степени (расчетная СКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²), нарушения функции почек легкой и средней степени не влияют на экспозицию рибоциклиба. При оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рибоциклиба в дозе 400 мг/сут среднее геометрическое значение AUC_inf (коэффицент вариации, n) составило 5570 (22,8%, 7), 10900 (38,1%, 7) и 13600 (20,9%, 3) нг·ч/мл, а С_mах (коэффициент вариации, n) — 356 (15%, 7), 538 (43,3%, 7) и 593 (11,3%, 3) нг/мл для групп пациентов с нормальной функцией почек (7 пациентов, расчетная СКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²), нарушением функции почек тяжелой степени (7 пациентов, расчетная СКФ от 15 до <30 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией нарушения функции почек (3 пациента, расчетная СКФ 15 мл/мин/1,73 м²) соответственно. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени AUC_inf увеличивалась в 1,96 раза, С_mах — в 1,51 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. На основании данного исследования, для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендованная начальная доза рибоциклиба составляет 200 мг.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза — 400 мг. По данным фармакокинетического исследования, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (среднее геометрическое отклонение 1,5 для С_mах и 1,32 для AUC_inf) и тяжелой степени (среднее геометрическое отклонение 1,34 для С_mах и 1,29 для AUC_inf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени, нарушение функции печени легкой степени не влияло на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушением функции печени.

Возраст, пол и раса. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывают клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, требующего коррекции дозы.

Пожилой возраст. Из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте >65 лет и 35 (10,5%) — >75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Местнораспространеннный или метастатический рак молочной железы, положительный по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательный по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-), в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или получавших гормональную терапию ранее.

Повышенная чувствительность к рибоциклибу; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана); беременность и период грудного вскармливания.

Нейтропения 3–4-й степени; нарушение функции почек тяжелой степени; гепатобилиарная токсичность; наличие или значительный риск удлинения интервала QT (синдром удлинения интервала QT, неконтролируемые или клинически значимыме заболевания сердца, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, ХСН, нестабильная стенокардия и брадиаритмия, нарушение водно-электролитного баланса); одновременное применение ЛС, удлиняющих интервал QTc, сильных ингибиторов изофермента CYP3A, субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано применять в комбинации с тамоксифеном из-за значимого повышения тамоксифенопосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Исследования на животных. В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000 и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза.

Для организма беременных крыс доза 1000 мг/кг/сут была летальной. При дозе 300 мг/кг/сут наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сут отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляет 300 мг/кг/сут. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляет 50 мг/кг/сут.

У кроликов при дозах ≥30 мг/кг/сут отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороки развития, внешние аномалии, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60 мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальной смертности выявлено не было. NOEL для беременного животного составляла не менее 30 мг/кг/сут, для эмбриофетального развития — 10 мг/кг/сут.

При дозе 300 мг/кг/сут у крыс и 30 мг/кг/сут у кроликов системная экспозиция (AUC) в организме беременного животного составляла 13800 и 36700 нг·ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600 мг/сут.

Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии рибоциклибом и не менее чем в течение 21 дня после окончания его применения. До начала лечения следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность. В исследовании фертильности у самок крыс рибоциклиб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300 мг/кг/сут (вероятно, при экспозиции ниже или равной клинической экспозиции у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе рибоциклиба 600 мг/сут на основании AUC).

Изучение фертильности у крыс-самцов не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600 мг/сут на основании AUC. Не имеется достаточных клинических данных о влиянии рибоциклиба на фертильность. Потенциальное влияние рибоциклиба на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных, рибоциклиб может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Резюме профиля безопасности. Общая оценка профиля безопасности рибоциклиба основана на объединенном анализе данных, полученных у 1065 пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору HER2, в котором 582 пациента получали рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы и 483 — с фулвестрантом.

Медиана продолжительности терапии в рамках объединенного анализа данных клинических исследований III фазы составляла 16,53 мес, при этом 61,7% пациентов получали данное лечение ≥12 мес.

В рамках исследований III фазы уменьшение дозы в связи с развитием нежелательных реакций, независимо от причины их возникновения, имело место у 37,3% пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с другими ЛС, и 3,4% пациентов, получавших плацебо. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном нежелательными реакциями, сообщалось у 7% пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, и 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые привели к досрочному прекращению применения рибоциклиба в сочетании с любым ЛС исследуемых комбинаций, были повышение активности АЛТ (2%), ACT (1,4%) и рвота (0,8%).

В объединенном анализе трех исследований III фазы о летальных исходах на фоне лечения сообщалось в 21 случаях (2%) у пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, по сравнению с 16 случаями (2%) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с любым ЛС исследуемых комбинаций. Исключая наиболее частую причину летального исхода — прогрессирование заболевания, сообщалось о 3 летальных исходах при лечении рибоциклибом в любой комбинации. Причиной смертельных исходов являлось развитие острого респираторного дистресс-синдрома, острой дыхательной недостаточности и внезапная смерть (при развитии гипокалиемии III степени и удлинения интервала QT II степени). Из двух случаев нарушения дыхания только один был подвержден, как связанный с проводимой терапией.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в рамках объединенных исследований III фазы (частота >20% и в группе пациентов, получавших рибоциклиб, превышала частоту, отмечавшуюся в группе получавших плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.

Наиболее частыми нежелательными реакциями 3–4-й степени (частота >2% и в группе пациентов, получавших рибоциклиб, превышала частоту, отмечавшуюся в группе получавших плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия и рвота.

Ниже приведены нежелательные реакции, отмеченные по данным клинического исследования III фазы, которые сгруппированы в соответствии с классификацией MedDRA, в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,01%, включая отдельные сообщения); частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории нежелательные реакции распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

¹ Инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтерит, сепсис (<1%).

² Боль в животе, боль в верхней части живота.

³ Поражение клеток печени, лекарственное поражение печени, гепатотоксичность, печеночная недостаточность, аутоиммунный гепатит (единственный случай).

⁴ Сыпь, макулопапуллезная сыпь, зудящая сыпь.

⁵ Повышение активности АЛТ, АСТ, концентрации билирубина в сыворотке крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения. В исследованиях III фазы нейтропения была наиболее частым отмечаемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести, контроль нейтропении осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены применения ЛС и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения применения ЛС в связи с нейтропенией была низкой (0,8%).

Гепатобилиарная токсичность. В клинических исследованиях III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавшей рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией (23,2 против 16,5% соответственно), при этом о нежелательной реакции 3–4-й степени чаще сообщалось у пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантром (±ГнРГ) (11,4 против 5,4% соответственно). О временной отмене применения и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 10,4% пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, главным образом из-за повышения активности АЛТ (6,9%) и/или ACT (6,1%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших рибоциклиб вне зависимости от ЛС в комбинации, обусловленное нарушениями функциональных тестов печени, гепатотоксичностью отмечалось в 23,3% случаев по сравнению с 0,4% случаев в группе плацебо.

Удлинение интервала QT. В клинических исследованиях III фазы у 8,4% пациентов из группы, получавших рибоциклиб, и 3,2% из группы, получавших плацебо, наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в т.ч. удлиненный интервал QT на ЭКГ, синкопе). Сообщалось о временной отмене применения в сочетании с коррекцией дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморок) у 2,3% пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с летрозолом. Централизованный анализ данных ЭКГ (среднее значение по данным трех ЭКГ) показал, что у 52 пациентов (4,9%) и 11 пациентов (1,4%) наблюдалось не менее 1 случая удлинения интервала QTcF >480 мс после начала терапии в группе, получавшей рибоциклиб, и в группе, получавшей плацебо, соответственно. У пациентов с удлинением интервала QTcF >480 мс медиана времени до появления симптома составила 15 дней независимо от вида комбинации, и данные изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изоферментов CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изоферментов CYP3A. Поэтому ЛС, которые влияют на ферментативную активность CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

ЛС, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев ритонавира (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов CYP3A включая (но не ограничиваясь) следующие ЛС: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных ЛС с менее выраженной способностью ингибировать изоферменты CYP3A, необходимо также контролировать нежелательные реакции у пациентов.

При невозможности избежать одновременного применения рибоциклиба и сильного ингибитора изоферментов CYP3A следует уменьшить дозу рибоциклиба до 200 мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене сильного ингибитора применение рибоциклиба следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного T_1/2 сильного ингибитора изоферментов CYP3A) в дозе, применяемой до начала приема сильного ингибитора изоферментов CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль нежелательных реакций. При проявлениях, связанных с побочными действиями рибоциклиба, дозу следует изменить или временно отменить лечение до разрешения признаков побочных действий.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изоферментов CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

ЛС, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови

При одновременном применении у здоровых добровольцев сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов CYP3A включая (но не ограничиваясь) следующие ЛС: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных ЛС с отсутствующей или минимально выраженной способностью вызывать индукцию изоферментов CYP3A.

ЛС, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами рибоциклиба (400 мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3,8 раза) по сравнению с применением только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (PBPK) позволяет предположить, что применение рибоциклиба в клинической дозе 600 мг, как ожидается, увеличит AUC мидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении рибоциклиба и субстратов изоферментов CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изоферментов CYP3A с узким терапевтическим индексом включая (но не ограничиваясь) следующими ЛС: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, т.к. рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP1А2 кофеина с многократными дозами рибоциклиба (400 мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,2 раза) по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600 мг моделирование с использованием PBPK-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC <в 2 раза).

ЛС, являющиеся субстратами переносчиков

Исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р-gp, ОАТ1/3, ОАТР1В1/В3 и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать BCRP, ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Взаимодействие с пищей

Рибоциклиб можно принимать с пищей или натощак. По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (среднее геометрическое отклонение С_mах 1; 90% ДИ: 0,898–1,11 и AUC_inf 1,06; 90% ДИ: 1,01–1,12).

ЛС, влияющие на pH желудочного сока

Рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5 и 6,5). Одновременное применение рибоциклиба с ЛС, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях, однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Прогнозируемое взаимодействие

Антиаритмические и другие ЛС, которые способны удлинять интервал QT. Следует избегать одновременного применения рибоциклиба и ЛС с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические ЛС. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических ЛС (включая, но не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других ЛС, удлиняющих интервал QT (включая, но не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон в/в. Не рекомендуется применять рибоциклиб в сочетании с тамоксифеном (см. «Меры предосторожности»).

Сообщения о случаях передозировки рибоциклиба у человека ограничены.

Лечение: в случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Внутрь, независимо от приема пищи, в одно и тоже время, предпочтительно утром; рекомендуемая доза 600 мг 1 раз в сутки в течение 21 дня с последующим перерывом 7 дней.

Нейтропения

У пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (± ГнРГ) в клинических исследованиях III фазы, наиболее частой нежелательной реакцией была нейтропения (73,7%), и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3-й или 4-й степени отмечалось у 58,4% пациентов.

У пациентов с нейтропенией 2, 3 или 4-й степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении ≥3-й степени (до нормализации или уменьшения до <3-й степени) в группе получавших рибоциклиб в любой исследуемой комбинации составляла 12 дней. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У 1,4% пациентов, получавших рибоциклиб в клинических исследованиях III фазы, отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии рибоциклибом следует выполнить общий анализ крови. Общий анализ крови необходимо проводить каждые 2 нед в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена рибоциклиба. У пациентов с развитием нейтропении 1-й или 2-й степени коррекция дозы рибоциклиба не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3-й степени без лихорадки следует временно отменить применение рибоциклиба до восстановления нейтропении до ≤2-й степени и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3-й степени без лихорадки следует временно отменить применение рибоциклиба до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3-й степени (асолютное число нейтрофилов от 500 до <1000/мм³ с единственным эпизодом лихорадки >38,3 °C (или) выше 38 °C в течение более 1 ч и/или с одновременным развитием инфекции) или с развитием нейтропении 4-й степени применение рибоциклиба следует временно отменить до восстановления нейтропении ≤2-й степени, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность

В клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9,7 против 1,5%) и ACT (6,7 против 2,1%) 3-й или 4-й степени в группах пациентов, получавших рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно. В клинических исследованиях III фазы при терапии рибоциклибом в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (±ГнРГ) увеличение активности АЛТ или ACT 3-й или 4-й степени наблюдалось в 83,2% (89/107) случаев в течение первых 6 мес лечения. В большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. У пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3-й или 4-й степени медиана времени до развития этой реакции составляла 85 дней в группе лечения рибоциклибом в сочетании с любой исследуемой комбинацией. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или ≤2-й степени) составляла 22 дня в группе лечения рибоциклибом в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (±ГнРГ). Одновременное повышение активности АЛТ или ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН, с нормальной концентрацией ЩФ и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (1,2%) (4 пациента в постменопаузе при приеме комбинации рибоциклиба с ингибиторами ароматазы и 2 пациента в постменопаузе при приеме комбинации рибоциклиба с фулвестрантом; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 и 532 дней соответственно после отмены рибоциклиба). При приеме рибоциклиба в сочетании с ингибиторами ароматазы/фулвестрантом + ГнРГ женщинами в пременопаузе подобных случаев не наблюдалось.

Функциональные тесты печени следует проводить до начала терапии рибоциклибом, каждые 2 нед в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена рибоциклиба. Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ >3-й степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина более 2×ВГН представлены следующие рекомендации по изменению дозы и указания по применению.

При 1-й степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от более ВГН до 3×ВГН) коррекция дозы рибоциклиба не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2-й степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от менее ВГН до 3×ВГН), если развивается 2-я степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от более 3 до 5×ВГН), рибоциклиб следует временно отменить до возврата значений ≤ исходной степени, затем возобновить применение в той же дозе. Если 2-я степень развивается повторно, следует возобновить применение рибоциклиба в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2-й степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 5 × ВГН), при сохранении 2-й степени временная отмена рибоциклиба не требуется.

У пациентов с развитием 3-й степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20×ВГН) применение риоциклиба следует временно отменить до восстановления значений ≤исходной степени, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3-я степень развивается повторно, то рибоциклиб следует отменить. У пациентов с развитием 4-й степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20×ВГН) рибоциклиб следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза рекомендуются следующие изменения дозы и указания по применению.

У пациентов при концентрации общего билирубина >2×ВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT >3×ВГН, независимо от исходной степени токсичности, рибоциклиб следует отменить.

Удлинение интервала QT

В исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших рибоциклиб в сочетании с любой исследуемой комбинацией, показал, что у 14 пациентов (1,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мс, у 59 пациентов (5,6%) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мс от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

При сочетании рибоциклиба с ингибиторами ароматазы/тамоксифеном и ГнРГ у пациентов в пременопаузе наблюдаемое среднее увеличение QTcF от базовой линии было приблизительно на 10 мс выше в подгруппе получавших плацебо в сочетании с тамоксифеном по сравнению с получавшими плацебо в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы. Таким образом, тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при применении рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мс от исходного уровня у 6 из 90 (6,7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, 14 из 87 (16,1%) — в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и 18 из 245 (7,3%) — в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мс. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14-й день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая синдром удлинения интервала QT, неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в т.ч. недавно перенесенный инфаркт миокарда, ХСН, нестабильную стенокардию и брадиаритмию, изменение содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба с ЛС, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, т.к. это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF.

При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена рибоциклиба. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифенопосредованного риска удлинения интервала QTcF.

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мс применение рибоциклиба следует отменить, если интервал QTcF уменьшается до <481 мс — возобновить в той же дозе. Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мс, то применение рибоциклиба следует прервать до восстановления длины QTcF <481 мс, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При продолжительности QTcF >500 мс не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях необходимо временно прекратить применение рибоциклиба, если QTcF сократился до <481 мс, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF до >500 мс или наличии изменений более чем на 60 мс от исходного значения в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией, или развитии симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени рибоциклиб следует окончательно отменить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Рибоциклиб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения рибоциклиба.