Фазенра (Fasenra)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Антиэозинофильное гуманизированное, афукозилированное моноклональное антитело (IgG1/каппа).

Фармакодинамика

Механизм действия

Бенрализумаб связывается с альфа-субъединицей рецептора к человеческому интерлейкину-5 (IL-5Rα), обладая высоким сродством (16 пМ) и специфичностью. Рецептор к IL-5 находится на поверхности эозинофилов и базофилов. Отсутствие фукозы в Fc-домене бенрализумаба облегчает процесс связывания (45,5 нМ) с Fcγ RHI-рецепторами на поверхности иммунных эффекторных клеток, таких как натуральные киллеры, что приводит к апоптозу эозинофилов и базофилов посредством антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (АЗКЦ).

Эозинофильное воспаление является важным компонентом патогенеза бронхиальной астмы. В эозинофилах содержатся медиаторы воспаления (такие как эйкозаноиды, лейкотриены, цитокины) и белковые гранулы (такие как эозинофильный катионный белок, эозинофильная пероксидаза, эозинофильный нейротоксин и главный основной белок). Бенрализумаб посредством АЗКЦ уменьшает эозинофильное воспаление.

Фармакодинамические свойства

Фармакодинамический ответ (уменьшение количества эозинофилов в крови) после п/к введения бенрализумаба пациентам с бронхиальной астмой изучался в 12-нед исследовании II фазы. Пациенты получали в виде п/к инъекций бенрализумаб в одной из трех доз (25 мг (N=7), 100 мг (N=6) и 200 мг (N=6) или плацебо (N=6) однократно каждые 4 нед (всего 3 дозы). Исходная медиана количества эозинофилов до начала лечения составляла 400, 200, 120 и 200 клеток/мкл для групп бенрализумаба 25 мг, 100 мг, 200 мг и плацебо соответственно.

Снижение количества эозинофилов в крови после п/к введения бенрализумаба было отмечено для всех доз и не наблюдалось в группе плацебо. Через 24 ч после введения отмечалось полное или практически полное снижение медианы количества эозинофилов в крови (0; 0 и 5 клеток/мкл соответственно). В группе плацебо медиана количества эозинофилов в крови не изменилась. Эффект в отношении количества эозинофилов сохранялся на протяжении терапии.

В клиническом исследовании I фазы изучалось влияние бенрализумаба на эозинофилы в слизистой оболочке дыхательных путей у пациентов с бронхиальной астмой с содержанием эозинофилов в мокроте 2,5% и более. Пациенты получали бенрализумаб 100 или 200 мг п/к однократно каждые 4 нед в течение 8 нед (общее количество пациентов, получавших бенрализумаб, N=9) или плацебо (N=5). По окончании 12-нед периода лечения медиана снижения количества эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей у пациентов, получавших бенрализумаб, составила 96% по сравнению с 47% в группе плацебо (статистически значимое различие, р=0,039).

В клиническом исследовании I фазы лечение бенрализумабом также сопровождалось снижением уровня базофилов крови и в исследованиях I и II фазы — сывороточной концентрации веществ, содержащихся в гранулах эозинофилов, таких как эозинофильный нейротоксин и эозинофильный катионный белок.

В исследованиях I и II фазы после введения бенрализумаба в рекомендованной дозе медиана абсолютного количества эозинофилов в крови составила 0 клеток/мкл, что соответствует медиане снижения 100%. Это снижение было отмечено уже при первом измерении, после 4 нед терапии, и сохранялось на протяжении терапии.

Иммуногенностъ

В целом антитела к бенрализумабу обнаружены у 107 из 809 (13%) пациентов, получавших его по рекомендованной схеме в течение 48 и 56 нед. У большинства пациентов с наличием антител были выявлены нейтрализующие антитела. Наличие антител к бенрализумабу ассоциировалось с повышением клиренса бенрализумаба и повышенным уровнем эозинофилов в крови у пациентов с высокими титрами антител к бенрализумабу в сравнении с пациентами без антител. Данных о наличии связи между образованием антител и эффективностью и безопасностью бенрализумаба не получено.

Представленные данные получены у пациентов с наличием антител к бенрализумабу по результатам специфических методов определения. Наблюдаемая частота образования антител (в т.ч. нейтрализующих) может зависеть от нескольких факторов, включая анализ чувствительности и специфичности, метод определения, условия хранения проб, время сбора проб, применение сопутствующих ЛС и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты случаев образования антител к бенрализумабу с таковой к другим ЛС в других исследованиях может давать недостоверные результаты.

Фармакокинетика

Фармакокинетика бенрализумаба у пациентов с бронхиальной астмой изменялась пропорционально дозе бенрализумаба (от 2 до 200 мг), вводимого п/к.

Всасывание

После п/к введения пациентам с бронхиальной астмой период полуабсорбции составлял 3,5 дня. На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, расчетная абсолютная биодоступность составила приблизительно 59%, клинически значимые различия в биодоступности при введении в область живота, бедра или плеча не наблюдались.

Распределение

На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики, центральный и периферический V_d бенрализумаба составил 3,1 и 2,5 л соответственно у пациента с массой тела 70 кг.

Метаболизм

Бенрализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело класса IgG1. Он расщепляется с участием протеолитических ферментов, которые широко распределены по всему организму человека и не локализованы только в печени.

Выведение

Популяционный анализ фармакокинетики бенрализумаба продемонстрировал, что она носит линейный характер и выведение бенрализумаба из организма не зависит от связывания с каким-либо рецептором. Рассчитанный системный клиренс бенрализумаба составляет 0,29 л/сут у пациента с массой тела 70 кг. После п/к введения T_1/2 составляет приблизительно 15,5 дня.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (>65 лет). Популяционный анализ фармакокинетики показал, что возраст пациента не влиял на фармакокинетику бенрализумаба.

Пол, раса. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что пол и расовая принадлежность существенно не влияли на клиренс бенрализумаба.

Нарушение функции почек. Клинических исследований для изучения влияния нарушения функции почек на фармакокинетические параметры бенрализумаба не проводилось. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс бенрализумаба у пациентов с Cl креатинина от 30 до 80 мл/мин сопоставим с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Данные о пациентах с Cl креатинина менее 30 мл/мин ограничены, тем не менее бенрализумаб не выводится почками.

Нарушение функции печени. Клинических исследований бенрализумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Метаболизм в печени не является основным способом выведения моноклональных антител класса IgG; изменение функции печени не должно сопровождаться изменением клиренса бенрализумаба. Согласно результатам популяционного анализа фармакокинетики, исходные параметры биомаркеров функции печени (АЛТ, ACT и билирубин) не оказывают клинически значимого эффекта на клиренс бенрализумаба.

Детский возраст. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что фармакокинетика бенрализумаба у подростков в возрасте 12–17 лет соответствовала таковой у взрослых. Бенрализумаб не изучался у детей в возрасте 5–11 лет.

Взаимодействие

Клинических исследований для изучения взаимодействия бенрализумаба и других ЛС не проводилось. Ожидается, что применение бенрализумаба не будет оказывать какого-либо влияния на фармакокинетику одновременно применяемых ЛС. Согласно результатам популяционного анализа, ЛС, часто применяемые одновременно с бенрализумабом, не оказывают влияния на клиренс бенрализумаба у пациентов с бронхиальной астмой.

Тяжелая бронхиальная астма с эозинофильным фенотипом у взрослых пациентов, в качестве дополнительной поддерживающей терапии.

Повышенная чувствительность к бенрализумабу; детский возраст до 18 лет.

Беременность и период грудного вскармливания; повышенный риск развития гельминтных инвазий.

Данных о применении бенрализумаба у беременных в клинических исследованиях недостаточно для информирования о рисках, связанных с его применением.

Моноклональные антитела, такие как бенрализумаб, проникают через плацентарный барьер, и по мере прогрессирования беременности проницаемость плаценты для бенрализумаба увеличивается. Следовательно, потенциальное воздействие на плод наиболее вероятно во втором и третьем триместрах беременности.

В исследовании влияния бенрализумаба на развитие плода в пренатальный и постнатальный периоды беременные яванские макаки получали бенрализумаб с 20 по 22-й день гестации (в зависимости от срока определения беременности), на 35-й день гестации, один раз в 14 дней в течение всего периода гестации и затем спустя 1 мес после родов в дозах 10 и 30 мг/кг в/в болюсно. Применение бенрализумаба не сопровождалось развитием нежелательных реакций у матери, плода или новорожденного, а также нарушением постнатального развития.

Рекомендуется избегать применения бегрализумаба при беременности. Назначение бенрализумаба беременным женщинам возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает любые возможные риски для плода.

Неизвестно, проникает ли бенрализумаб в молоко животных или грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание. Следует оценить пользу грудного вскармливания для здоровья и развития новорожденного, пользу от терапии бенрализумабом для матери и принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о приостановлении/прекращении терапии бенрализумабом.

Фертильность. Исследования по изучению влияния бенрализумаба на фертильность у людей не проводились. Влияние бенрализумаба на фертильность изучалось в исследовании с повторным введением на протяжении 9 мес яванским макакам в/в в дозах до 25 мг/кг или п/к в дозах до 30 мг/кг однократно каждые 2 нед (что приблизительно в 409 и 275 раз выше максимальной рекомендованной дозы у человека на основании AUC, и в 396 и 193 раза выше максимальной рекомендованной дозы у человека на основании С_mах). Влияния бенрализумаба на репродуктивную функцию у самцов и самок отмечено не было.

Профиль безопасности

В клинических исследованиях с участием пациентов с тяжелой бронхиальной астмой и эозинофильным фенотипом наиболее часто отмечаемыми побочными реакциями были головная боль и фарингит.

Побочные реакции в клинических исследованиях

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы продолжительностью от 48 до 56 нед лечения 1663 пациента с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой получали бенрализумаб. Ниже представлены побочные реакции, отмеченные в этих исследованиях у пациентов, получавших бенрализумаб 30 мг однократно каждые 4 нед (первые 3 дозы), а затем каждые 8 нед. Частота возникновения побочных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Перечень побочных реакций

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Инфекции и инвазии: часто  — фарингит¹.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто — лихорадка и реакции в месте введения.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности².

¹ Фарингит включал в себя следующие термины: «фарингит», «бактериальный фарингит», «вирусный фарингит», «стрептококковый фарингит».

² Реакции гиперчувствительности включали в себя следующие термины: «крапивница», «папулезная крапивница» и «кожная сыпь» (см. «Меры предосторожности»).

Описания отдельных побочных реакций

Реакции в месте введения. В плацебо-контролируемых исследованиях реакции в месте введения (такие как боль, эритема, кожный зуд, папула) отмечались у 2,2% пациентов, получавших бенрализумаб в рекомендованной дозе, и у 1,9% пациентов в группе плацебо.

Постмаркетинговые данные. Как правило, достоверная оценка частоты побочных реакций не представляется возможной, поскольку информацию получают в виде спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера. Следовательно, такие побочные реакции являются реакциями неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Со стороны иммунной системы: анафилаксия (определяемая групповыми терминами предпочтительного употребления «анафилактическая реакция», «ангионевротический отек»).

Клинических исследований по изучению лекарственных взаимодействий не проводилось.

Ферменты семейства цитохрома Р450, эффлюксные насосы и механизмы связывания с белками не вовлечены в клиренс бенрализумаба. Экспрессия IL-5Rα на гепатоцитах не установлена. Снижение количества эозинофилов не сопровождается системным изменением уровня провоспалительных цитокинов.

В клинических исследованиях пациенты с эозинофилией получали бенрализумаб п/к в дозах до 200 мг, при этом каких-либо дозозависимых токсических реакций не наблюдалось.

Специфическое лечение передозировки бенрализумаба отсутствует. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и вести наблюдение за состоянием пациента.

П/к, в область плеча, бедра или живота, 1 раз в 4 нед (первые 3 инъекции) и затем 1 раз в 8 нед.

Бенрализумаб не предназначен для лечения обострения бронхиальной астмы. Пациент должен быть проинформирован о необходимости обратиться к врачу, если после начала терапии добиться контроля заболевания не удалось или наблюдается ухудшение течения заболевания.

После начала применения бенрализумаба не следует резко отменять пероральные ГКС. При необходимости снижение дозы перорального ГКС следует производить поэтапно и под наблюдением врача.

Необходимо периодически оценивать необходимость продолжения терапии бенрализумабом.

Реакции гиперчувствительности

После введения бенрализумаба отмечались реакции гиперчувствительности (такие как анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, папулезная крапивница, кожная сыпь). Эти реакции могут развиваться в течение нескольких часов после введения бенрализумаба, однако в некоторых случаях могут развиваться позже (спустя несколько дней). При симптомах реакции гиперчувствительности пациенту следует прекратить применение бенрализумаба.

Паразитарные инвазии (гельминтозы)

Эозинофилы могут принимать непосредственное участие в развитии иммунологической реакции организма в ответ на паразитарную инвазию. Пациенты с гельминтозами были исключены из клинических исследований. Вероятность изменения реакции организма на гельминтоз при введении бенрализумаба не установлена. Перед началом его применения необходимо провести лечение ранее выявленного гельминтоза. Если паразитарная инвазия развилась на фоне применения бенрализумаба и пациент не отвечает на применение противогельминтных ЛС, необходимо прекратить лечение до разрешения паразитарной инвазии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Бенрализумаб не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.