Кабометикс^®

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Фармакодинамика

Кабозантиниб — ингибитор различных рецепторных тирозинкиназ, участвующих в процессе роста опухоли, ангиогенеза, ремоделирования костной ткани, формирования лекарственной устойчивости и образования метастазов. Ингибирующая активность кабозантиниба оценивалась против целого ряда киназ, и кабозантиниб идентифицировали как ингибитор МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантиниб ингибирует другие тирозинкиназы, включая рецептор GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора роста стволовых клеток (KIT), TRKB, Fms-подобную тирозинкиназу-3 (FLT3) и TIE-2.

В доклинических исследованиях кабозантиниб показал дозозависимое снижение роста опухоли, регрессию опухоли и/или подавление метастазирования на значительном количестве различных опухолевых моделей.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема T_mах кабозантиниба в плазме крови составляет 3–4 ч. Второй пик C_max в плазме крови отмечается через 24 ч после приема кабозантиниба, что может указывать на его кишечно-печеночную рециркуляцию.

При повторном ежедневном приеме кабозантиниба в дозе 140 мг в течение 19 дней отмечено приблизительно 4–5-кратное увеличение экспозиции кабозантиниба (AUC) по сравнению с однократным приемом. C_ss кабозантиниба достигается примерно на 15-й день.

У здоровых добровольцев однократный прием кабозантиниба в дозе 140 мг вместе с пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению значений С_mах и AUC на 41 и 57% соответственно по сравнению с приемом натощак. Употребление пищи через 1 ч после приема кабозантиниба не оказывает влияния на его всасывание.

Распределение

Кабозантиниб in vitro значительно связывается с белками плазмы крови человека (>99,7%). Рассчитанный на основании популяционной фармакокинетической модели V_d в центральном компартменте (Vc/F) оценивался в 212 л. Связывание с белками не изменялось у пациентов с нарушением функции почек или печени легкой или средней степени тяжести.

Метаболизм

Метаболизм кабозантиниба оценивался in vivo. В плазме крови определялось четыре метаболита с экспозицией (AUC), на 10% превышающей уровень исходного вещества: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногидроксисульфат XL184 и продукт расщепления 6-дезметиламидсульфат. Экспозиция неконъюгированных метаболитов (XL184-N-оксида и продукта расщепления амида XL184), обладающих активностью менее 1% от активности исходного кабозантиниба, составляет менее 10% каждого от общей экспозиции кабозантиниба в плазме крови.

Кабозантиниб является субстратом изофермента CYP3A4 in vitro, нейтрализующие антитела к CYP3A4 ингибируют образование метаболита XL184-N-оксида более чем на 80% в НАДФ-Н-зависимых микросомах печени человека. Напротив, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантиниба. Нейтрализующие антитела к CYP2C9 оказывали минимальное влияние на метаболизм кабозантиниба (содержание метаболитов снижалось менее чем на 20%).

Выведение

В популяционном фармакокинетическом анализе кабозантиниба с использованием данных, собранных у 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев после перорального приема в дозе от 20 до 140 мг, T_1/2 кабозантиниба из плазмы составлял около 110 ч. Средний клиренс (CL/F) в равновесном состоянии составил 2,48 л/ч.

После однократного приема радиоактивно меченного [¹⁴С]-кабозантиниба здоровыми добровольцами уровень выделенной радиоактивности в течение 48 ч составил около 81% от общей введенной, из них 54% выделилось с калом и 27% — с мочой.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Результаты исследования у пациентов с почечной недостаточностью при однократном приеме 60 мг кабозантиниба свидетельствуют о том, что С_mах и AUC_0–inf кабозантиниба были на 19 и 30% выше у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (90% ДИ: для С_mах от 91,6 до 155,51%, AUC_0–inf от 98,79 до 171,26%) и на 2 и 6–7% выше (90% ДИ: для С_mах от 78,64 до 133,52%, AUC_0-inf от 79,61 до 140,11%) — с почечной недостаточностью средней степени тяжести, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Применение кабозантиниба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Нарушение функции печени. На основании фармакокинетического анализа объединенной популяции у здоровых добровольцев и пациентов с раком (включая печеночноклеточный), клинически значимого различия в среднем значении экспозиции кабозантиниба в плазме крови не наблюдалось среди пациентов с нормальной функцией печени (n=1425) и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (n=558). Имеются ограниченные данные у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (n=15) в соответствии с критериями NCI-ODWG (Национальный институт онкологии, Рабочая группа по нарушению функции органа). Фармакокинетика кабозантиниба не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Раса. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы.

Лечение распространенного почечноклеточного рака у взрослых пациентов с промежуточным или плохим прогнозом, не получавших ранее терапию; у взрослых пациентов после предшествующей терапии антиангиогенными ЛС (VEGF-таргетная терапия).

В качестве монотерапии для лечения печеночноклеточного рака у взрослых пациентов после предшествующей терапии сорафенибом.

Гиперчувствительность к кабозантинибу; почечная и печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет.

Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит); инфильтрация опухоли в ЖКТ; осложнения предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны); артериальная тромбоэмболия в анамнезе (или риск возникновения такого состояния); ВТЭ (включая легочную) в анамнезе (или риск возникновения такого состояния); артериальная гипертензия; применение ЛС, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4; применение ЛС, являющихся субстратами Р-gp; одновременное применение ингибиторов MRP2; удлинение интервала QT в анамнезе; одновременное применение антиаритмических ЛС; имеющиеся заболевания сердца, брадикардия или нарушения водно-электролитного баланса; почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести; печеночная недостаточность легкой или средней степени тяжести.

Не следует назначать кабозантиниб пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

Следует избегать постоянного применения сопутствующих ЛС, которые являются сильными индукторами CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует избегать беременности во время лечения кабозантинибом. Женщины — партнеры мужчин, получающих кабозантиниб, — также должны избегать беременности. Эффективные методы контрацепции должны использоваться пациентами мужского и женского пола и их партнерами во время терапии и в течение как минимум 4 мес после ее завершения. Поскольку пероральные контрацептивы не могут считаться эффективными методами контрацепции, их следует использовать вместе с другим методом, таким как барьерный.

Исследования кабозантиниба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали эмбриофетальный и тератогенный эффекты. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Неизвестно, происходит ли экскреция кабозантиниба и/или его метаболитов с грудным молоком. Из-за потенциального вреда для ребенка следует прекратить грудное вскармливание во время лечения кабозантинибом и в течение как минимум 4 мес после завершения терапии.

Фертильность

Данные о влиянии кабозантиниба на фертильность отсутствуют. Основываясь на доклинических данных по безопасности, фертильность мужчин и женщин может быть нарушена на фоне лечения кабозантинибом. И мужчинам, и женщинам следует проконсультироваться у специалиста и обсудить вопрос о сохранении репродуктивной функции до начала лечения кабозантинибом.

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с почечноклеточным раком (частота ≥1%) являются диарея, повышение АД, дегидратация, гипонатриемия, тошнота, снижение аппетита, эмболия, слабость, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Наиболее частыми побочными реакциями любой категории (отмечены не менее чем у 25% пациентов) в популяции с почечноклеточным раком были диарея, повышение АД, слабость, увеличение активности ACT, АЛТ, тошнота, снижение аппетита, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дисгевзия, снижение количества тромбоцитов, стоматит, анемия, рвота, снижение массы тела, диспепсия и запор. Повышение АД чаще наблюдалось у пациентов без предшествующего лечения (67%), чем после предшествующей таргетной анти-VEGF терапии (37%).

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с печеночноклеточным раком (частота ≥1%) являются печеночная энцефалопатия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, астения и диарея.

Наиболее частыми побочными реакциями любой категории (отмечены не менее чем у 25% пациентов) в популяции с печеночноклеточным раком были диарея, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, слабость, снижение аппетита, повышение АД и тошнота.

В представленной ниже таблице приведены побочные реакции согласно классификации MedDRA и частоте их проявления. Частота побочных реакций определена как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В каждой частотной группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Описание отдельных побочных реакций

Данные для следующих побочных реакций получены в результате опорных исследований у пациентов, получавших кабозантиниб 60 мг ежедневно перорально, с почечноклеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии и не получавших предварительного лечения, а также у пациентов с печеночноклеточным раком после предшествующей системной терапии.

Перфорация ЖКТ. В исследовании METEOR, включавшем пациентов с почечноклеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии, перфорация ЖКТ 2-й или 3-й степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (3/331) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 10 нед.

В исследовании CABOSUN, включавшем пациентов с почечноклеточным раком, ранее не получавших лечения, перфорация ЖКТ 4-й и 5-й степени тяжести была зарегистрирована у 2,6% (2/78) пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании CELESTIAL, включавшем пациентов с печеночноклеточным раком, перфорация ЖКТ 3-й или 4-й степени тяжести была зарегистрирована у 0,9% (4/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 5,9 нед.

В ходе клинических исследований отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

Печеночная энцефалопатия. В исследовании, включавшем пациентов с печеночноклеточным раком (CELESTIAL), печеночная энцефалопатия (печеночная энцефалопатия, энцефалопатия, гипераммониемическая энцефалопатия) была зарегистрирована у 5,6% (26/467) пациентов, получавших кабозантиниб; печеночная энцефалопатия 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 2,8% пациентов, получавших кабозантиниб. Одна побочная реакция была 5-й степени тяжести (0,2% пациентов). Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 5,9 нед.

В исследованиях, включавших пациентов с почечноклеточным раком (METEOR и CABOSUN), о случаях печеночной энцефалопатии не сообщалось.

Диарея. В исследовании, включавшем пациентов с почечноклеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), диарея была зарегистрирована у 74% (245/331) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 11% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 4,9 нед.

В исследовании, включавшем пациентов с почечноклеточным раком, ранее не получавших лечения (CABOSUN), диарея была зарегистрирована у 73% (57/78) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 10% пациентов, получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночноклеточным раком (CELESTIAL), диарея была зарегистрирована у 54% (251/467) пациентов, получавших кабозантиниб; диарея 3-й и 4-й степени тяжести встречалась у 9,9% пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 4,1 нед. Изменение дозы, временное или постоянное прекращение применения кабозантиниба вследствие развития диареи было зарегистрировано у 84/467 (18%), 69/467 (15%) и 5/467 (1%) пациентов соответственно.

Свищи. В исследовании, включавшем пациентов с почечноклеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), свищи были зарегистрированы у 1,2% (4/331) пациентов, получавших кабозантиниб, включая свищи заднего прохода у 0,6% (2/331) пациентов. Одна побочная реакция была 3-й степени тяжести, остальные — 2-й степени тяжести. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 30,3 нед.

В исследовании, включавшем пациентов с почечноклеточным раком, не получавших предварительного лечения (CABOSUN), о случаях возникновения свищей не сообщалось.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночноклеточным раком (CELESTIAL), свищи были зарегистрированы у 1,5% (7/467) пациентов, получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 14 нед.

В ходе клинических исследований отмечались случаи свищей с летальным исходом.

Кровотечения. В исследовании, включавшем пациентов с почечноклеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии (METEOR), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составляла 2,1% (7/331 пациентов) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 20,9 нед.

В исследовании, включавшем пациентов с почечноклеточным раком, не получавших предварительной таргетной терапии (CABOSUN), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составляла 5,1% (4/78 пациентов) среди получавших кабозантиниб.

В исследовании, включавшем пациентов с печеночноклеточным раком (CELESTIAL), частота возникновения тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составляла 7,3% (34/467) среди получавших кабозантиниб. Медиана времени до развития этой побочной реакции составила 9,1 нед.

В ходе клинических исследований отмечались случаи кровотечения с летальным исходом.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. В клинических исследованиях METEOR, CABOSUN, CELESTIAL не сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, однако случаи возникновения этого синдрома отмечались в других клинических исследованиях кабозантиниба (2/4872 пациента, 0,04%).

Влияние других ЛС на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Одновременное применение сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола (400 мг в день в течение 27 дней) у здоровых добровольцев с однократным введением кабозантиниба уменьшало клиренс (на 29%) и повышало экспозицию (увеличение AUC на 38%) кабозантиниба в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) с кабозантинибом.

Одновременное применение сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг ежедневно в течение 31 дня) у здоровых добровольцев с однократным введением кабозантиниба увеличивало клиренс (в 4,3 раза) и уменьшало экспозицию (уменьшение AUC на 77%) кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать постоянного совместного применения сильных индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или ЛС, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), с кабозантинибом.

ЛС, изменяющие pH желудочного сока

Совместное применение ингибитора протонного насоса эзомепразола (40 мг в день в течение 6 дней) с разовой дозой кабозантиниба 100 мг у здоровых добровольцев не приводило к клинически значимому влиянию на экспозицию (AUC) кабозантиниба в плазме крови. Коррекция дозы не требуется при совместном применении кабозантиниба с ЛС, изменяющими pH желудочного сока (ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н₂-гистаминовых рецепторов и антациды).

Ингибиторы MRP2

По данным in vitro, кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому совместное применение кабозантиниба с ингибиторами MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови.

Секвестранты желчных кислот

ЛС, связывающие соли желчных кислот, такие как колестирамин, могут взаимодействовать с кабозантинибом и влиять на его абсорбцию (или реабсорбцию), что приводит к потенциальному уменьшению экспозиции в плазме крови. Клиническое значение этого потенциального взаимодействия неизвестно.

Влияние кабозантиниба на другие ЛС

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику гормональных контрацептивов не изучалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть полностью гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, такой как барьерный.

Из-за значительного связывания кабозантиниба с белками плазмы крови возможно взаимодействие с варфарином, основанное на механизме вытеснения из связи с белками. При одновременном применении этих ЛС следует контролировать значение МНО.

Субстраты Р-gp

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности Р-gp (IC₅₀=7 мкМ), но не является субстратом Р-gp. В связи с этим, при совместном применении кабозантиниб может увеличивать концентрациию субстратов Р-gp в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном его применении с субстратами Р-gp (например, фексофенадин, алискирен, амбризентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Не существует специфического антидота к кабозантинибу, возможные симптомы передозировки не установлены.

Лечение: при подозрении на передозировку следует прекратить применение кабозантиниба. Показана симптоматическая терапия. Для выявления и оценки любых возможных изменений необходимо не реже одного раза в неделю контролировать клинико-лабораторные параметры метаболизма.

Внутрь, 1 раз в день, следует воздержаться от приема пищи как минимум за 2 ч до и 1 ч после применения кабозантиниба.

Так как большинство побочных реакций развивается на ранней стадии лечения, необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов в течение первых восьми недель терапии, чтобы определить необходимость изменения дозы. Побочные реакции, которые обычно проявляются в начале лечения, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, повышение АД, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, протеинурию и отклонения со стороны ЖКТ (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

В опорном клиническом исследовании METEOR у пациентов с почечноклеточным раком после предшествующей VEGF-таргетной терапии снижение дозы и временное прекращение терапии по причине развития нежелательных явлений отмечались соответственно у 59,8 и 70% пациентов, получавших кабозантиниб. Снижение дозы дважды потребовалось у 19,3% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 55 дней, а до временного прекращения терапии — 38 дней.

В клиническом исследовании CABOSUN у пациентов с почечноклеточным раком, не получавших предварительного лечения, снижение дозы и временное прекращение терапии отмечались у 46 и 73% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно.

В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком после предшествующей системной терапии снижение дозы и временное прекращение терапии отмечались у 62 и 84% пациентов, получавших кабозантиниб, соответственно. Снижение дозы дважды потребовалось у 33% пациентов. Среднее время до первого снижения дозы составляло 38 дней, а до временного прекращения терапии — 28 дней. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести рекомендуется более тщательный мониторинг состояния.

Реакции со стороны печени

У пациентов, получающих кабозантиниб, часто наблюдаются отклонения от нормы биохимических показателей функции печени (увеличение уровня АЛТ, ACT и билирубина). Рекомендуется провести анализы для оценки состояния печени (АЛТ, ACT и билирубин) до начала лечения кабозантинибом и тщательно контролировать эти показатели во время лечения. Для пациентов с ухудшением биохимических показателей функции печени, которые считаются связанными с лечением кабозантинибом, следует соблюдать рекомендации по изменению дозы.

Кабозантиниб выводится преимущественно через печень. Рекомендуется тщательный мониторинг общей безопасности у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) чаще развивалась печеночная энцефалопатия во время терапии кабозантинибом.

Кабозантиниб не рекомендуется применять у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), т.к. он не изучался в этой популяции (экспозиция кабозантиниба в плазме крови может быть увеличена).

Печеночная энцефалопатия

В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком печеночная энцефалопатия чаще отмечалась у пациентов, получавших кабозантиниб, чем у получавших плацебо. Диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение баланса электролитов были связаны с приемом кабозантиниба. У пациентов с печеночноклеточным раком и нарушением функции печени такие непеченочные реакции могут быть провоцирующими факторами для развития печеночной энцефалопатии. Пациентов следует контролировать на наличие признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свищи

При применении кабозантиниба существует повышенный риск развития серьезных перфораций и свищей ЖКТ, иногда с летальным исходом. Состояние пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (например, болезнь Крона, язвенный колит, перитонит, дивертикулит или аппендицит), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнением от предшествующей хирургической операции (особенно, когда это связано с медленным или неполным заживлением раны) должно тщательно оцениваться до начала применения кабозантиниба; затем у таких пациентов следует тщательно контролировать развитие симптомов перфорации и свищей, включая абсцесс и сепсис. Постоянная или повторяющаяся диарея может быть фактором риска развития анального свища. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с перфорацией ЖКТ или свищом, которые невозможно контролировать должным образом.

Нарушения со стороны ЖКТ

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита и стоматит/боль в ротовой полости были одними из наиболее часто встречающихся побочных реакций со стороны ЖКТ. Для предотвращения обезвоживания, электролитного дисбаланса и потери массы тела следует начать незамедлительное медикаментозное лечение, включая симптоматическое применение противорвотных, противодиарейных ЛС или антацидов. Временное прекращение терапии или уменьшение дозы, или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных побочных реакций со стороны ЖКТ.

Тромбоэмболия

При приеме кабозантиниба имеется повышенный риск развития ВТЭ, включая легочную, и артериальной тромбоэмболии, иногда с летальным исходом. Кабозантиниб должен применяться с осторожностью у пациентов, которые находятся в группе риска или имеют в анамнезе такие случаи.

В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком, получавших кабозантиниб, наблюдался тромбоз воротной вены, включая одно событие с летальным исходом. Пациенты с инвазией воротной вены в анамнезе, по-видимому, имели более высокий риск развития тромбоза воротной вены.

Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с развитием острого инфаркта миокарда или любых других клинически значимых тромбоэмболических осложнений.

Кровотечение

Применение кабозантиниба связано с повышенным риском развития тяжелого кровотечения, иногда с летальным исходом. Состояние пациентов с тяжелым кровотечением в анамнезе должно тщательно оцениваться до начала лечения кабозантинибом. Кабозантиниб не следует назначать пациентам, которые находятся в группе риска или имеют тяжелое кровотечение в анамнезе.

В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком случаи кровотечения с летальным исходом регистрировались чаще у пациентов, получавших кабозантиниб, чем плацебо. Предрасполагающие факторы риска развития тяжелого кровотечения у пациентов с распространенным печеночноклеточным раком могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосудовы и наличие цирроза печени в качестве исходного заболевания, что приводит к варикозному расширению вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. Из исследования CELESTIAL были исключены пациенты с сопутствующей антикоагулянтной терапией или получающие антиагрегантные ЛС. Пациенты с варикозным расширением вен с кровотечением или с высоким риском возникновения кровотечения, не получавшие или частично получавшие терапию, также были исключены из этого исследования.

Тромбоцитопения

В клиническом исследовании CELESTIAL у пациентов с печеночноклеточным раком отмечались тромбоцитопения и снижение числа тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровень тромбоцитов и изменять дозу в зависимости от тяжести тромбоцитопении.

Осложнения заживления раны

Применение кабозантиниба связано с повышенным риском развития осложнений заживления раны. Лечение кабозантинибом следует прекратить по крайней мере за 28 дней до запланированной операции, включая стоматологическую, если это возможно. Решение возобновить терапию кабозантинибом после операции должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Следует отменить терапию кабозантинибом у пациентов с осложнениями заживления раны, требующими медицинского вмешательства.

Артериальная гипертензия

Применение кабозантиниба связано с повышенным риском развития артериальной гипертензии. АД должно надлежащим образом контролироваться до начала терапии кабозантинибом. Во время лечения кабозантинибом у всех пациентов следует контролировать развитие артериальной гипертензии и при необходимости проводить лечение по стандартной схеме. В случае стойкого повышения АД, несмотря на использование антигипертензивных ЛС, дозу кабозантиниба следует уменьшить. Кабозантиниб следует отменить, если артериальная гипертензия тяжелая и стойкая, несмотря на антигипертензивную терапию и снижение дозы кабозантиниба. В случае развития гипертонического криза терапию кабозантинибом следует прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

Применение кабозантиниба связано с повышенным риском возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии. При развитии тяжелого синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии следует рассмотреть возможность временного прекращения терапии кабозантинибом. Когда синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии достигнет 1-й степени тяжести, следует возобновить терапию кабозантинибом с более низкой дозы.

Протеинурия

Применение кабозантиниба связано с повышенным риском развития протеинурии. Во время лечения кабозантинибом следует регулярно контролировать уровень белка в моче. При развитии нефротического синдрома кабозантиниб следует отменить.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

При применении кабозантиниба наблюдалось развитие синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У каждого пациента с множественными симптомами, включая эпилептиформные припадки, головную боль, нарушения зрения, спутанность сознания или изменение психического статуса, необходимо рассматривать возможность развития данного синдрома. Лечение кабозантинибом следует отменять при развитии синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Удлинение интервала QT

Кабозантиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлинением интервала QT в анамнезе, получавших антиаритмические ЛС или имеющих заболевание сердца, брадикардию, нарушения водно-электролитного баланса. На фоне лечения кабозантинибом следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и концентрации электролитов в крови (кальций, калий и магний).

Отклонения от нормы биохимических лабораторных показателей

Применение кабозантиниба было связано с увеличением частоты нарушений электролитного баланса (включая гипо- и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию). Рекомендуется контролировать биохимические параметры во время лечения кабозантинибом и назначать соответствующую заместительную терапию в соответствии со стандартной клинической практикой, если это необходимо. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с печеночноклеточным раком могут быть обусловлены развитием нарушений водно-электролитного баланса. Временное прекращение терапии, уменьшение дозы или постоянное прекращение приема кабозантиниба следует рассматривать в случае устойчивых или повторяющихся существенных отклонений от нормы.

Индукторы и ингибиторы CYP3A4

Кабозантиниб является субстратом CYP3A4. Одновременное применение кабозантиниба и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола приводило к увеличению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при применении кабозантиниба с ЛС, которые являются сильными ингибиторами CYP3A4.

Одновременное применение кабозантиниба с сильным индуктором CYP3A4 рифампицином приводило к снижению экспозиции кабозантиниба в плазме крови. Следует избегать длительного применения ЛС, которые являются сильными индукторами CYP3A4, на фоне лечения кабозантинибом.

Субстраты Р-gp

Кабозантиниб является ингибитором транспортной активности P-gp (IC₅₀=7 мкМ), но не субстратом P-gp. В связи с этим при совместном применении кабозантиниба и субстратов P-gp кабозантиниб может увеличивать концентрации последних в плазме крови. Пациенты, получающие кабозантиниб, должны быть предупреждены о возможном взаимодействии при одновременном применении с субстратами P-gp (например, фексофенадин, алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан).

Ингибиторы MRP2

Прием ингибиторов MRP2 может привести к повышению концентрации кабозантиниба в плазме крови, в связи с чем следует соблюдать осторожность при их одновременном применении (например, циклоспорин, эфавиренз, эмтрицитабин).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Кабозантиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Побочные реакции, такие как усталость и слабость, были связаны с кабозантинибом. Поэтому следует соблюдать осторожность при вождении или эксплуатации механизмов.