Варфарин Канон

Содержание

Product monograph, 2022.

Производное кумарина, рацемическая смесь двух оптических изомеров натриевой соли. Варфарин натрия — белый кристаллический порошок без запаха, меняет цвет под действием света. Очень хорошо растворим в воде, легко в этиловом спирте, мало растворим в хлороформе и эфире.

Механизм действия

Варфарин, как и другие кумариновые антикоагулянты, действует путем ингибирования синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови, к которым относятся факторы II, VII, IX и X, а также антикоагулянтные белки C и S. Период полураспада этих факторов свертывания крови составляет для фактора II — 60 ч, VII — 4–6 ч, IX — 24 ч и X — 48–72 ч. Период полураспада белков C и S составляет приблизительно 8 и 30 ч соответственно. Результатом действия in vivo является последовательное уменьшение активности факторов VII, IX, X и II. Витамин K является необходимым кофактором для пострибосомального синтеза витамин-K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K способствует биосинтезу остатков g-карбоксиглутаминовой кислоты в белках, которые необходимы для биологической активности. Считается, что варфарин нарушает синтез факторов свертывания крови путем ингибирования регенерации эпоксида витамина K₁. Степень подавления зависит от принятой дозы. Терапевтические дозы варфарина снижают общее количество активной формы каждого витамин-K-зависимого фактора свертывания крови, производимого печенью, приблизительно на 30–50%.

Фармакодинамика

Антикоагуляционный эффект обычно наступает в течение 24 ч после приема варфарина. Однако максимальный антикоагуляционный эффект наступает через 72–96 ч. Продолжительность действия однократной дозы рацемического варфарина составляет от 2 до 5 дней. Действие варфарина может становиться более выраженным по мере наложения эффектов ежедневных поддерживающих доз.

Антикоагулянты не оказывают прямого действия на образовавшийся тромб и не устраняют ишемическое повреждение тканей. Однако после образования тромба целью лечения антикоагулянтами является предотвращение дальнейшего расширения образовавшегося тромба и предупреждение вторичных тромбоэмболических осложнений, которые могут привести к серьезным и, возможно, жизнеугрожающим последствиям.

Фармакокинетика

Варфарин представляет собой рацемическую смесь R- и S-энантиомеров. S-энантиомер проявляет в 2–5 раз бóльшую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер в организме человека, но обычно имеет более быстрый клиренс.

Абсорбция

Варфарин практически полностью всасывается после перорального приема, C_max обычно достигается в течение первых 4 ч. Исследования показали, что при наличии пищи в ЖКТ снижается скорость, но не степень всасывания варфарина. Варфарин также всасывается чрескожно. Скорость всасывания варфарина имеет межиндивидуальную вариабельность.

Распределение

Очевидных различий в кажущихся V_d после в/в введения и перорального приема однократных доз варфарина не наблюдается. Варфарин имеет относительно небольшой кажущийся V_d, составляющий около 0,14 л/кг. После быстрого в/в введения или перорального приема водного раствора длительность фазы распределения составляет 6–12 ч. Оценки V_d R- и S-варфарина были сходными между собой и с V_d рацемата при использовании однокамерной модели и исходя из предположения о полной биодоступности.

Варфарин распределяется в печени, легких, селезенке, почках и проникает через плаценту. Концентрация варфарина в плазме крови плода приближаются к таковой в крови матери, но варфарин не обнаруживается в грудном молоке у женщин (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Связывание варфарина с белками плазмы крови составляет приблизительно 99%.

Метаболизм

Скорость метаболизма варфарина имеет высокую межиндивидуальную вариабельность. Выведение варфарина почти полностью происходит путем метаболизма. Варфарин стереоселективно метаболизируется CYP450 до неактивных гидроксилированных метаболитов (основной путь) и редуктазами — до восстановленных метаболитов (варфариновые спирты). Спирты варфарина обладают минимальной антикоагулянтной активностью. Метаболиты в основном выводятся с мочой и в меньшей степени с желчью. Идентифицированные метаболиты варфарина включают дегидроварфарин, два диастереоизомерных спирта, 4'-, 6-, 7-, 8- и 10-гидроксиварфарин.

В метаболизме варфарина могут участвовать многочисленные изоферменты, включая CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Изофермент CYP2C9, вероятно, является основным изоферментом, модулирующим антикоагулянтную активность при клиническом применении. Этот фермент обеспечивает основной путь метаболизма S-варфарина, более активного энантиомера рацемической смеси. Предолагается, что его полное ингибирование in vivo приведет к снижению потребности в поддерживающей дозе варфарина. Идентифицированы субъекты с аллельными полиморфизмами CYP2C9, для которых требуется более низкая поддерживающая доза варфарина и которые имеют повышенный риск развития чрезмерной антикоагуляции (гиперантикоагуляции).

S-энантиомер варфарина в основном метаболизируется до 7-гидроксиварфарина под действием полиморфного изофермента CYP2C9. Варианты аллелей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводят к снижению ферментативного 7-гидроксилирования S-варфарина с участием CYP2C9 in vitro. Частота встречаемости этих аллелей у представителей европеоидной расы составляет приблизительно 11 и 7% для CYP2C9*2 и CYP2C9*3 соответственно. У пациентов с одним или несколькими вариантами аллелей CYP2C9 клиренс S-варфарина снижается (таблица 1).

Таблица 1

Зависимость клиренса S-варфарина от генотипа CYP2C9 у пациентов европеоидной расы

¹ p <0,001. Попарные сравнения показали значительные различия между всеми тремя генотипами.

Другие аллели CYP2C9, связанные со сниженной ферментативной активностью, встречаются с меньшей частотой, включая аллели *5, *6 и *11 в популяциях представителей негроидной расы и аллели *5, *9 и *11 в популяциях представителей европеоидной расы.

Фармакогеномика

Для изучения клинических исходов, связанных с аллельным геном CYP2C9 у пациентов, получающих варфарин, был проведен метаанализ 9 сходных по критериям отбора исследований с участием 2775 пациентов (99% — европеоидной расы).

В данном метаанализе в 3 исследованиях оценивался риск развития кровотечений, а в 8 — потребность в суточной дозе. Анализ показал повышенный риск развития кровотечения у пациентов с аллелями CYP2C9*2 или CYP2C9*3. Пациентам, имеющим хотя бы одну копию аллеля CYP2C9*2, требовалась средняя суточная доза варфарина, которая была на 17% меньше, чем средняя суточная доза для пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*1. Для пациентов, имеющих хотя бы одну копию аллеля CYP2C9*3, средняя суточная доза варфарина была на 37% меньше, чем средняя суточная доза для пациентов, гомозиготных по аллелю CYP2C9*1.

В обсервационном исследовании риск достижения МНО >3 в течение первых 3 нед терапии варфарином был определен у 219 шведских пациентов, ретроспективно сгруппированных по генотипу CYP2C9. Относительный риск чрезмерной антикоагуляции, измеряемый по показателю МНО >3 в течение первых 2 нед терапии, повышался приблизительно в 2 раза для пациентов, относящихся к аллелям *2 или *3, по сравнению с пациентами, гомозиготными по аллелю *1.

Варфарин снижает восстановление витамина K из эпоксида витамина K в цикле витамина K за счет ингибирования эпоксидредуктазы витамина K (VKOR, vitamin K epoxide reductase), мультипротеинового ферментного комплекса. Определенные однонуклеотидные полиморфизмы в гене VKORC1 (в особенности аллель 1639G>A) связаны с потребностью в более низких дозах варфарина. У 201 пациента европеоидной расы, получавшего стабильные дозы варфарина, генетические вариации в гене VKORC1 обусловливали более низкие дозы варфарина. В этом исследовании около 30% вариабельности доз варфарина можно отнести к вариациям только гена VKORC1, около 40% вариабельности доз варфарина могут быть связаны с совокупностью вариаций генов VKORC1 и CYP2C9. Около 55% вариабельности дозы варфарина можно объяснить сочетанием генотипов VKORC1 и CYP2C9, возрастом, ростом, массой тела, взаимодействующими ЛС и показаниями к терапии варфарином у пациентов европеоидной расы. Аналогичные наблюдения были сделаны у пациентов монголоидной расы.

Элиминация

Конечный T_1/2 варфарина после однократного приема составляет примерно 1 нед, однако эффективный T_1/2 колеблется от 20 до 60 ч, в среднем около 40 ч. Клиренс R-варфарина обычно в 2 раза меньше, чем у S-варфарина, поэтому, поскольку V_d схожи, T_1/2 R-варфарина больше, чем у S-варфарина. T_1/2 R-варфарина составляет 37–89 ч, а S-варфарина — 21–43 ч. Исследования с радиоактивно меченным варфарином показали, что до 92% перорально принятой дозы выводится с мочой. Очень небольшое количество варфарина выводится с мочой в неизмененном виде. Выведение с мочой происходит в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Пациенты в возрасте 60 лет и старше демонстрируют более высокий, чем ожидалось, ответ показателей ПВ/МНО на антикоагуляционное действие варфарина. Причина такой повышенной чувствительности в этой возрастной группе неизвестна. Повышенное антикоагуляционное действие варфарина может быть обусловлено сочетанием фармакокинетических и фармакодинамических факторов. Клиренс рацемического варфарина может оставаться неизменным или снижаться с возрастом. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что клиренс S-варфарина у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у молодых пациентов. Однако возможно незначительное снижение клиренса R-варфарина у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Поэтому с увеличением возраста пациента для достижения терапевтического уровня антикоагуляции обычно требуется меньшая доза варфарина.

Почечная недостаточность. Почечный клиренс считается второстепенной детерминантой антикоагулянтного ответа на варфарин.

Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени может усиливать ответ на варфарин за счет нарушения синтеза факторов свертывания крови и снижения метаболизма варфарина.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Клинические исследования канцерогенности и мутагенности варфарина натрия не проводились.

Воздействие варфарина на репродуктивную функцию не оценивалось.

Профилактика и/или лечение венозного тромбоза и его распространения, ТЭЛА, фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия) с эмболизацией при таких состояниях, как тромбофлебит, застойная сердечная недостаточность, хирургическое вмешательство или травмы, связанные с высоким риском развития тромбоэмболии, инфаркт миокарда, церебральная эмболия, а также в качестве вспомогательного ЛС для профилактики системной эмболии после инфаркта миокарда, включая инсульт и повторный инфаркт.

Варфарин также может быть показан в качестве вспомогательного ЛС при лечении транзиторных церебральных ишемических атак, вызванных внутрисосудистым свертыванием крови.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к варфарину натрия; обширная регионарная или поясничная проводниковая анестезия; злокачественная артериальная гипертензия; склонность к кровотечениям или дискразия крови; недавно проведенная или планируемая операция на ЦНС, глазах, травматологические операции, в результате которых образуются большие открытые поверхности; склонность к кровотечению, связанная с активным изъязвлением или явным кровотечением в ЖКТ, мочеполовой системе или дыхательных путях, кровоизлиянием в ЦНС, с аневризмой сосудов головного мозга или расслаивающейся аортой, перикардитом и перикардиальным выпотом, септическим (бактериальным) эндокардитом; спинномозговая пункция и другие диагностические или терапевтические процедуры, которые могут вызвать неконтролируемое кровотечение; неконтролируемые пациенты с состояниями, связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования ЛС, такими как старческое слабоумие, алкоголизм, психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента; беременность; угроза самопроизвольного прерывания беременности, эклампсия и преэклампсия; несоответствующее требованиям лабораторное оборудование.

Категория действия на плод по FDA — X.

Варфарин противопоказан беременным или планирующим беременность женщинам, поскольку он проходит через плацентарный барьер в концентрации, сходной с таковой в плазме крови матери, и может вызвать кровотечение, приводящее к внутриутробной гибели плода. Кроме того, имеются сообщения о врожденных пороках развития у детей, матери которых получали варфарин во время беременности. Женщины репродуктивного возраста должны принимать меры предосторожности, чтобы не забеременеть во время терапии варфарином.

Воздействие варфарина в течение I триместра беременности вызывало ряд врожденных пороков развития примерно у 5% плодов, подвергавшихся воздействию. Сообщалось о случаях эмбриопатии, характеризующейся гипоплазией носа с точечными эпифизами или без них (точечная эпифизарная дисплазия, эпифизарная точечная хондродисплазия) у беременных женщин, подвергавшихся воздействию варфарина в течение I триместра беременности. Также сообщалось о нарушениях развития ЦНС, включая дисплазию позвоночника (дорсальная дисплазия), характеризующуюся агенезией мозолистого тела, мальформацию Денди-Уокера и атрофию средней линии мозжечка. Сообщалось о случаях развития вентральной срединной дисплазии, характеризующейся атрофией зрительного нерва и аномалиями развития глаз. Сообщалось о задержке умственного развития, слепоте и других нарушениях развития ЦНС в связи с применением варфарина во II и III триместрах беременности. Редко, но сообщалось о тератогенном воздействии варфарина на внутриутробное развитие плода, включая нарушения развития мочевыводящих путей, такие как единственная почка, аспления (аплазия селезенки), анэнцефалия, расщелина позвоночника (расщепление позвоночника), паралич черепных (черепно-мозговых) нервов, гидроцефалия, пороки сердца и врожденные пороки сердца, полидактилия, деформация пальцев ног, диафрагмальная (хиатальная) грыжа, бельмо роговицы, расщелина неба (расщепление неба, волчья пасть), расщелина верхней губы (расщепление верхней губы, заячья губа), шизэнцефалия и микроцефалия.

Известны случаи самопроизвольного аборта и мертворождения, и имеется повышенный риск смерти плода, связанный с применением варфарина. Также сообщалось о низкой массе тела при рождении и задержке роста.

У женщин репродуктивного возраста, которым показана антикоагулянтная терапия, следует проводить тщательное обследование и анализ соотношения польза-риск предстоящей терапии. Если беременность наступает во время приема варфарина, пациентку следует проинформировать о потенциальных рисках для плода и обсудить возможность прерывания беременности с учетом данных рисков.

На основании опубликованных данных у 15 кормящих женщин, варфарин не обнаруживался в грудном молоке. Среди 15 доношенных новорожденных у 6 детей, находящихся на грудном вскармливании, ПВ было в пределах ожидаемого диапазона. У остальных 9 грудных детей ПВ определено не было. Следует тщательно наблюдать за состоянием младенцев, находящихся на грудном вскармливании, на предмет кровоподтеков или кровотечений. Воздействие варфарина на недоношенных детей не изучалось.

Следует соблюдать осторожность при назначении варфарина женщинам в период кормления грудью. Решение о грудном вскармливании следует принимать только после тщательного рассмотрения имеющихся альтернатив. Женщины, кормящие грудью и получающие антикоагулянтную терапию варфарином, должны находиться под очень тщательным наблюдением, чтобы не превысить рекомендуемые значения МНО. Целесообразно провести тесты на свертываемость крови у младенцев, подверженных риску развития кровотечения, прежде чем рекомендовать женщинам, принимающим варфарин, начинать грудное вскармливание.

Потенциальные побочные реакции

Геморрагия

Геморрагия, варьирующая от незначительных до тяжелых (включая летальный исход) кровотечений, может возникать во время применения варфарина. Геморрагия может произойти в любой ткани или органе, проявляясь как наружное или внутреннее кровотечение с сопутствующими симптомами и осложнениями. Это является следствием действия антикоагулянта.

Как правило, затрагиваются следующие системы организма:

-  верхние (кровотечение из десен, гематемезис (кровавая рвота) или нижние (мелена, гематохезия (кровавый стул), ректальное кровотечение) отделы ЖКТ;

- может возникнуть забрюшинное кровотечение;

- дыхательная система (эпистаксис (носовое кровотечение), кровохарканье, включая редкие случаи легочного альвеолярного кровоизлияния);

-  мочеполовая система (гематурия, вагинальное кровотечение, меноррагия);

-  кожа (ушибы (закрытые травмы), экхимозы (кровоподтеки) и петехии (точечные кровоизлияния).

Также могут возникать кровоизлияния в ЦНС, включая внутричерепное или гематому позвоночника, внутриглазное, интраартикулярное (внутрисуставное), плевральное, перикардиальное, надпочечниковое и печеночное кровоизлияние.

Некоторые геморрагические осложнения могут проявляться в виде признаков и симптомов, которые не сразу идентифицируются как результат кровоизлияния.

Признаки, симптомы и тяжесть геморрагических осложнений варьируют в зависимости от места и степени или длительности кровотечения. Геморрагические осложнения могут проявляться параличом, парестезией, головной болью, болью в груди, брюшной полости (животе), суставах, мышцах или другими болями, головокружением, одышкой, затрудненным дыханием или глотанием, отечностями (припухлостями) невыясненной этиологии, слабостью, артериальной гипотензией, анемией, синдромом пурпурных пальцев ног, повышенной утомляемостью, вялостью, общим недомоганием, бледностью, обмороком или шоковым состоянием невыясненной этиологии. Поэтому следует учитывать возможность кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, с жалобами, которые не указывают на очевидный диагноз. Кровотечение во время антикоагулянтной терапии не всегда коррелирует с соотношением ПВ/МНО (см. «Передозировка»).

Кровотечение, возникающее при отношении ПВ/МНО в пределах нормы, требует диагностического исследования, поскольку оно может выявить ранее нераспознанное поражение, например новообразование (опухоль), язву.

Некроз кожи и других тканей (см. «Меры предосторожности»).

Системная атероэмболия и микроэмболия, вызванная холестериновыми бляшками (см. «Меры предосторожности»).

Пострегистрационные наблюдения

В ходе применения варфарина в пострегистрационный период были получены сообщения о следующих побочных реакциях. Поскольку информация об этих реакциях получена из спонтанных сообщений от популяции неустановленного размера, невозможно достоверно оценить их частоту возникновения.

Со стороны крови и лимфатической системы: анемия.

Со стороны сердца: стенокардия, боль в груди, перикардиальное кровотечение.

Со стороны эндокринной системы: надпочечниковое кровотечение.

Со стороны органа зрения: внутриглазное кровоизлияние.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, включая спазмы, увеличение размеров живота, диарея, дисгевзия, дисфагия, метеоризм/вздутие живота, кровотечение из десен, гематемезис, гематохезия, мелена, тошнота, ректальное кровотечение, забрюшинное кровотечение, нарушение вкуса, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения, повышенная утомляемость, отеки, припухлости, ощущение холода и озноба, общее недомогание, бледность, повышение температуры (лихорадка).

Со стороны печени: гепатит, печеночное кровотечение, желтуха, холестатическое поражение печени.

Со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция, гиперчувствительность/аллергические реакции.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня печеночных ферментов.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: артралгия, гемартроз, миалгия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, внутричерепное кровоизлияние, парестезия, паралич, гематома позвоночника, непереносимость холода, кома, потеря сознания.

Нарушения психики: летаргия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: гематурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: вагинальные кровотечения, меноррагии.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: эпистаксис (носовое кровотечение), одышка, кровохарканье, гемоторакс (кровоизлияние в грудную полость), легочное альвеолярное кровотечение, кальцификация легких.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимозы, зуд, кожная сыпь, алопеция, дерматит, петехия, крапивница, некроз кожи, буллезный дерматит, кальцифилаксия.

Со стороны сосудов: кровоизлияние, артериальная гипотензия, обмороки, васкулит, шок, синдром синего пальца (цианоз одного пальца стопы), артериальная эмболия, жировая эмболия, некроз, системная холестериновая микроэмболия (микроэмболизация).

Сообщалось о редких случаях кальцификации трахеи или трахеобронхиальной области (трахеобронхов) в связи с длительной терапией варфарином. Клиническое значение этого события неизвестно.

Приапизм наблюдался при применении антикоагулянтов, однако причинно-следственная связь не установлена.

Многочисленные факторы, по отдельности или в сочетании, включая путешествия, изменения в рационе питания, окружающей среде, физическом состоянии или приеме ЛС, или применение ЛС природного происхождения, могут повлиять на реакцию пациента на антикоагулянты, включая варфарин. Поскольку пациент может подвергаться воздействию различных сочетаний перечисленных факторов, результирующий эффект влияния варфарина натрия на соотношение ПВ/МНО может быть непредсказуемым. Как правило, хорошей практикой является мониторинг реакции пациента с помощью дополнительных определений соотношения ПВ/МНО в период сразу после выписки из больницы, а также при начале, прекращении или нерегулярном приеме других ЛС, включая ЛС природного происхождения. Сюда входят ЛС, предназначенные для краткосрочного применения (например, антибиотики, противогрибковые ЛС, ГКС). Ниже приведены перечни факторов, которые по отдельности или в сочетании могут влиять на ПВ. Однако другие факторы также могут влиять на антикоагулянтный ответ, и приведенные ниже данные имеют только справочный характер.

ЛС и варафрин могут взаимодействовать посредством фармакодинамических или фармакокинетических механизмов. Фармакодинамическими механизмами взаимодействия с варфарином являются синергизм (нарушение гемостаза, снижение синтеза факторов свертывания крови), конкурентный антагонизм (витамин K) и изменение цикла физиологического контроля метаболизма витамина K (наследственная резистентность). Фармакокинетические механизмы взаимодействия в основном включают индукцию ферментов, ингибирование ферментов и снижение связывания с белками плазмы крови. Важно отметить, что некоторые ЛС могут взаимодействовать посредством более чем одного механизма.

Следует внимательно изучать описания всех одновременно применяемых ЛС, чтобы получить дополнительную информацию об их взаимодействии с варфарином натрия или нежелательных реакциях, связанных с кровотечением.

Обзор лекарственных взаимодействий

Изоферменты CYP450, участвующие в метаболизме варфарина, включают CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3A4. Более активный S-энантиомер варфарина (60% от общего антикоагуляционного ответа) метаболизируется с участием CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется CYP1A2 и CYP3A4. C_ss варфарина определяется метаболизмом S-энантиомера, опосредованным CYP2C9.

Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 потенциально могут усиливать эффект (повышать МНО) варфарина за счет увеличения его экспозиции.

Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3A4 потенциально могут снижать эффект (понижать МНО) варфарина за счет уменьшения его экспозиции.

Следует ожидать приобретенную или наследственную резистентность к варфарину, если для поддержания у пациента соотношения ПВ/МНО в нормальном терапевтическом диапазоне требуются высокие суточные дозы варфарина натрия.

К ЛС с неизвестным взаимодействием с кумаринами следует относиться с осторожностью. При назначении или прекращении приема таких ЛС рекомендуется более частый мониторинг отношения ПВ/МНО.

Кумарины также могут влиять на действие других ЛС. Гипогликемические ЛС (хлорпропамид и толбутамид) и противосудорожные ЛС (фенитоин и фенобарбитал) могут накапливаться в организме в результате нарушения либо их метаболизма, либо выведения.

Сообщалось, что одновременное применение варфарина и тиклопидина может быть связано с развитием холестатического гепатита.

Таблица 2

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия

¹ С — конкретный случай (случай из практики, описание единичного случая), CT — клиническое исследование, Т — теоретическое предположение.

Следующие факторы, по отдельности или в сочетании, могут быть причиной увеличения соотношения ПВ или МНО, или риска развития кровотечения

Эндогенные факторы: дискразия крови, рак, коллагеноз сосудов, ХСН, диарея, повышенная температура тела, нарушение функции печени (инфекционный гепатит, желтуха), гипертиреоз, скудный рацион питания, стеаторея, дефицит витамина K.

Экзогенные факторы: потенциально возможно взаимодействие варфарина и ЛС следующих классов и групп: ингибиторы 5-липоксигеназы, адреностимуляторы, ЛС центрального действия для снижения злоупотребления алкоголем, анальгетики, ингаляционные анестетики, антиандрогены, антиаритмические ЛС, антибиотики¹ (пероральные аминогликозиды, парентеральные цефалоспорины, макролиды, в/в пенициллины в высоких дозах, макролиды, тетрациклины), хинолоновые антибактериальные ЛС, сульфаниламиды длительного действия, антикоагулянты, противосудорожные ЛС¹, антидепрессанты¹, интравагинальные и системные противогрибковые ЛС¹, противомалярийные ЛС, противоопухолевые ЛС¹, противопаразитарные и антимикробные ЛС¹, ингибиторы агрегации тромбоцитов, антитероидные ЛС¹, бета-адреноблокаторы, холелитолитические ЛС, противодиабетические ЛС, пероральные диуретики¹, ЛС, регулирующие кислотность желудочного сока и противоязвенные ЛС¹, прокинетки, ЛС для лечения подагры, гемореологические ЛС, ЛС для лечения язвенного колита, гепатотоксические ЛС, гипергликемические ЛС, средства экстренной помощи при артериальной гипертензии, снотворные ЛС¹, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, гиполипидемические ЛС (фибраты, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , секвестранты желчных кислот)¹, ингибиторы МАО, наркотические ЛС пролонгированного действия, ЛС природного происхождения, НПВС (неселективные ингибиторы ЦОГ-2), психостимуляторы, пиразолоны, салицилаты, СИОЗС, адренокортикостероиды, анаболические стероиды (производные 17-алкилтестостерона), тромболитики, тиреоидные средства, противотуберкулезные ЛС, урикозурические ЛС, вакцины, витамины¹.

Примерами ЛС, обладающих потенциалом взаимодействия с варфарином, являются: активатор тканевого плазминогена, аллопуринол, аминосалициловая кислота, амиодарон, амоксициллин, аргатробан, ацетилсалициловая кислота, азитромицин, безафибрат, бензбромарон, бензилпенициллин (в/в), бензиодарон, бивалирудин, вакцина против вируса гриппа, вальпроат, витамин E, вориконазол, гатифлоксацин, гефитиниб, гемфиброзил, глюкагон, глюкозамин, галотан, гепарин, даназол, даньшень (китайская трава), дезирудин, декстран, декстротироксин, диазоксид, диклофенак, дикумарол, дифлунизал, дисульфирам, доксициклин, зафирлукаст, ибупрофен, ифосфамид, индометацин, итраконазол, капецитабин, карбоплатин, кетопрофен, кеторолак, кларитромицин, клофибрат, ко-тримаксозол, колестирамин¹, лансопразол, лефлуномид, лепирудин, левамизол, левофлоксацин, левотироксин, лиотиронин, ловастатин, медроксипрогестерон, мефенамовая кислота, мегестрол, мемантин, метандиенон, метимазол¹, метилдопа, метилпреднизолон, метилфенидат, метилсалицилат (мазь для местного применения), метронидазол, миконазол (интравагинально, перорально, системно¹), морицизин¹, моксифлоксацин, налидиксовая кислота, напроксен, неомицин, норфлоксацин, носкапин, офлоксацин, олсалазин, омепразол, орлистат, оксандролон, оксапрозин, оксоламин, оксиметолон, паклитаксел, пантопразол, парацетамол, пароксетин, пентоксифиллин, пиперациллин, пироксикам, прасугрел, правастатин, преднизолон¹, пропафенон, пропоксифен, пропранолол, пропилтиоурацил¹, рабепразол, ранитидин¹, рофекоксиб, рокситромицин, сертралин, симвастатин, станозолол, стрептокиназа, сульфаметизол, сульфаметоксазол, сульфинпиразон, сульфизоксазол, сулиндак, тамоксифен, тегафур, телитромицин, тетрациклин, тироид, тикарциллин, тиениловая кислота, тиклопидин, толбутамид, толтеродин, торемифен, трамадол, урокиназа, фенилбутазон, фенитоин¹, фенопрофен, фенофибрат, флувастатин, флувоксамин, флуоксетин, флуконазол, флутамид, фторурацил, хенодиол, хинидин, хинин, хлорамфеникол, хлоралгидрат¹, хлорпропамид, цефаклор, цефамандол, цефазолин, цефиксим, цефоницид, цефоперазон, цефотетан, цефотиам, цефокситин, цефтриаксон, цефуроксим, целекоксиб, циклофосфамид¹, циметидин, ципрофибрат, ципрофлоксацин, цизаприд, циталопрам, эконазол, эритромицин, эсциталопрам, эзомепразол, этакриновая кислота, эзетимиб, а также другие ЛС, влияющие на составные компоненты крови, которые могут изменять гемостаз, дефицит питательных веществ, длительная жаркая погода, ненадежные результаты определения ПВ.

¹ Сообщалось о повышении и понижении соотношения ПВ/МНО.

Следующие факторы, по отдельности или в сочетании, могут быть причиной снижения параметров ПВ или МНО, или повышения потенциального риска развития тромбоэмболических событий

Эндогенные факторы: отек, гиперлипемия, наследственная резистентность к кумаринам, гипотиреоз, нефротический синдром.

Экзогенные факторы: потенциально возможно взаимодействие варфарина и ЛС следующих классов и групп: стероидные ингибиторы коры надпочечников, антациды, седативные ЛС, антиаритмические ЛС¹, антибиотики¹, противосудорожные ЛС¹, антидепрессанты¹, противогрибковые ЛС системного действия¹, антигистаминные ЛС, противоопухолевые ЛС¹, нейролептики, антиреоидные средства¹, барбитураты, диуретики¹, энтеральные БАДы , ингибиторы ферментов, средства для регуляции кислотности желудочного сока и лечения язвенной болезни¹, снотворные ЛС¹, иммунодепрессанты, гиполипидемические ЛС (секвестранты желчных кислот, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы )¹, ЛС природного происхождения, пероральные контрацептивы, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, адренокортикостероиды, противотуберкулезные ЛС¹, витамины¹.

Примерами ЛС, обладающих потенциалом действия на параметры ПВ или МНО, являются: аминоглутетимид, амобарбитал, апрепитант, азатиоприн, бозентан, бутабарбитал, бутальбитал, витамин C (высокая доза), витамин K, галоперидол, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, колестирамин¹, кортикотропин, кортизон, мепробамат, 6-меркаптопурин, метимазол¹, морицизин¹, нафциллин, паральдегид, пентобарбитал, преднизолон¹, примидон, пропилтиоурацил¹, ралоксифен, рифампицин, рифапентин, ранитидин¹, секобарбитал, спиронолактон, сукральфат, торвастатин, тразодон, фенобарбитал, фенитоин¹, фосапрепитант, хлоралгидрат¹, хлордиазепоксид, хлорталидон, циклофосфамид¹, этхлорвинол. На эти показатели также оказывают влияние диета с высоким содержанием витамина K, ненадежные результаты определения ПВ.

¹ Сообщалось о повышении и понижении соотношения ПВ/МНО.

ЛС природного, в т.ч. растительного происхождения, и на основе растительного сырья

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ЛС природного происхождения и варфарина. Имеется несколько адекватных, хорошо контролируемых исследований, оценивающих потенциал метаболического и/или фармакологического взаимодействия ЛС природного происхождения и варфарина. Из-за недостаточной стандартизации производства ЛС природного происхождения количество активных ингредиентов может варьировать. Это еще больше затрудняет дальнейшую оценку потенциального взаимодействия и влияния на действие антикоагулянтов. Целесообразно установить наблюдение за реакцией пациента путем дополнительного определения соотношения ПВ/МНО в начале или при прекращении приема ЛС природного происхождения.

Сообщалось, что на терапию варфарином влияют следующие ЛС природного происхождения:

- бромелаины, даньшень, дягиль лекарственный (донг квай) (Angelica sinensis), чеснок, а также ЛС на основе гинкго билоба, женьшеня и клюквы чаще всего ассоциируются с повышением воздействия варфарина. Тем не менее, эффекты женьшеня могут быть вариабельными (повышение или снижение эффекта варфарина), следует избегать применения такой комбинации или более тщательно проводить мониторинг;

- коэнзим Q10 (убидекаренон) и зверобой продырявленный чаще всего ассоциируются с уменьшением воздействия варфарина.

Некоторые ЛС природного происхождения могут вызывать кровотечения при применении в качестве монотерапии (например, чеснок и гинкго билоба) и обладать антикоагулянтными, антитромбоцитарными и/или фибринолитическими свойствами. Ожидается, что эти эффекты будут дополнять антикоагулянтные эффекты варфарина. Наоборот, другие ЛС природного происхождения могут обладать коагулянтными свойствами при применении в качестве монотерапии или уменьшать действие варфарина. Некоторые лекарственные растения и продукты питания растительного происхождения (зеленые овощи, такие как брокколи) могут взаимодействовать с варфарином через CYP450 (например, эхинацея, грейпфрутовый сок, гинкго, гидрастис канадский (желтокорень канадский), зверобой продырявленный).

Некоторые ЛС природного происхождения, которые могут влиять на свертываемость крови, перечислены ниже для справки, этот список не следует считать исчерпывающим. Многие ЛС природного происхождения имеют несколько общеупотребительных и научных названий. Перечислены наиболее широко распространенные названия ЛС природного происхождения.

ЛС природного происхождения, содержащие кумарины, с потенциальным антикоагулянтным действием: агримония¹ (репешок обыкновенный) (Agrimonia eupatoria), люцерна посевная (Medicago sativa), анисовое семя (Pimpinella anisum), арника (Arnica), ферула вонючая (вонючая камедь) (Asafetida), вахта трилистная (трифоль) (Menyanthes folium)², пеумус больдо (болдо) (Peumus boldus), бучу (Barosmae boldo), паприка (Capsicum), кассия (александрийский лист)³, сельдерей пахучий (Apium graveolens), ромашка немецкая и римская (Anthemis nobilis), одуванчик лекарственный (Taraxacum officinale)³, пажитник греческий (сенной) (Trigonella foenutn-graecum), хрен обыкновенный (Cochleria armacia), солодка голая (лакрица) (Glycyrrhiza glabra)⁴, таволга вязолистная² (Spiraea ulmaria), крапива двудомная (Urtica dioica), петрушка (Carum petroselinum), страстоцвет (пассифлора) (Passiflora edulis), ясень колючий северный (Zanthoxylum americanum), квассия горькая (Quassia amara), клевер красный (Trifolium pratense), донник лекарственный (Melilotus officinalis), ясменник душистый (Galii odorati herba), диптерикс душистый (бобы Тонка) (Dipteryx odorata), морковь дикая (Daucus carota), латук дикий (Lactuca virosa), дягиль лекарственный (донг квай) (Angelica sinensis), конский каштан (Aesculus hippocastanum).

Другие ЛС природного происхождения с антикоагулянтными свойствами: фукус пузырчатый (мелкопузырчатый) (Fucus vesiculosus), кора муравьиного дерева (Tabebuia avellanedae)

ЛС природного происхождения, содержащие салицилат и/или обладающие антиагрегантными свойствами: агримония¹, гель алоэ, тополь осинообразный (Populus tremuloides), клопогон кистевидный (Cimicifuga racemosa), калина сливолистная (Viburnum prunifolium), вахта трилистная (трифоль)², кассия⁴, гвоздика (Eugenia caryophyllus), клюква, одуванчик лекарственный⁴, пиретрум девичий (пижма девичья) (Chrysanthemum parthenium), чеснок⁵ (Allium sativum), сарсапарилла немецкая (German Sarsaparilla), осока песчаная (Carex arenaria), имбирь, гинко билоба, женьшень⁵ (Panax spp.), солодка³, таволга вязолистная², лук репчатый⁵ (Allium cepa), поликосанол, тополь черный (Populi gemmae), сенега (змеиный корень)(Polygala senega), тамаринд индийский (Tamarindus Indica), ива черная (Salix nigra), гаультерия лежачая (Gaultheria procumbens).

ЛС природного происхождения с фибринолитическими свойствами: бромелаины (Bromelainum), перец стручковый³, чеснок⁵, женьшень (Panax spp.)⁵, инозитола никотинат, лук репчатый⁵.

ЛС природного происхождения с коагулянтными свойствами: зеленые овощи, желтокорень канадский (Hydrastis canadensis) (хризантема (Chrysanthemum), омела белая (Viscum album), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), тысячелистник обыкновенный (Achillea millefolium)

¹ Содержат кумарины, обладают антиагрегантными свойствами и могут иметь коагулянтные свойства из-за возможного содержания витамина K.

² Содержат кумарины и салицилаты.

³ Содержат кумарины и обладают фибринолитическими свойствами.

⁴ Содержат кумарины и обладают антиагрегантными свойствами.

⁵ Обладают антиагрегантными и фибринолитическими свойствами.

Симптомы: подозрение на развитие кровотечения или явное аномальное кровотечение (например, появление крови в стуле или моче, гематурия, обильное менструальное кровотечение, мелена, петехии, обильные кровоподтеки или постоянная диффузная кровоточивость из поверхностных ран, необъяснимое падение уровня Hb) являются проявлениями гиперантикоагуляции.

Лечение: лечение гиперантикоагуляции проводится с учетом уровня МНО, наличия или отсутствия кровотечения и клинических обстоятельств. Избыточную антикоагуляционную активность можно контролировать путем прекращения применения варфарина и при необходимости путем перорального или парентерального введения витамина K₁. Применение витамина K₁ снижает ответ на последующую терапию варфарином. Пациенты могут вернуться к тромботическому статусу до лечения после быстрого восстановления повышенного МНО. Возобновление приема варфарина отменяет действие витамина K₁ и терапевтическое значение МНО снова может быть достигнуто путем тщательной коррекции дозировки. Если показана быстрая антикоагуляция, для начальной терапии может быть предпочтительнее применение гепарина.

Если незначительное кровотечение прогрессирует до сильного, следует парентерально ввести 5–25 мг (редко до 50 мг) витамина K₁. Если необходимо срочно отменить действие варфарина, следует рассмотреть возможность применения концентрата протромбинового комплекса, свежезамороженной плазмы или терапию активированным фактором VII.

Использование этих препаратов крови связано с риском развития гепатита и других вирусных заболеваний, применение концентрата протромбинового комплекса и активированного фактора VII также связано с повышенным риском развития тромбоза. Поэтому данные ЛС следует применять только в исключительных случаях или при возникновении жизнеугрожающих кровотечений, вызванных передозировкой варфарина.

Не следует применять препараты очищенного фактора IX, поскольку они не повышают уровни протромбина, фактора VII и X, которые также снижаются вместе с уровнем фактора IX в результате применения варфарина. При значительной кровопотере можно вводить эритроцитарную массу. В/в инфузию крови или плазмы следует тщательно контролировать во избежание развития отека легких у пациентов пожилого возраста или с заболеваниями сердца.

Перорально, режим дозирования подбирается индивидуально, в зависимости от реакции пациента, и доза должна быть скорректирована в соответствии с результатами измерения соотношения ПВ/МНО.

Повышенный риск развития кровотечения

Наиболее серьезным риском, связанным с антикоагулянтной терапией варфарином, является геморрагия, затрагивающая любую ткань или орган. Риск развития кровотечения связан с интенсивностью и длительностью антикоагулянтной терапии. В некоторых случаях развитие кровотечения приводило к полной инвалидности или летальному исходу.

Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон, поэтому при его назначении определенным группам пациентов следует соблюдать дополнительную осторожность. Варфарин может вызвать серьезное или жизнеугрожающее кровотечение. Вероятность кровотечения выше в начальный период терапии и при применении более высоких доз варфарина (что приводит к повышению МНО). Факторы риска развития кровотечения включают высокую интенсивность антикоагулянтной терапии (МНО >4), возраст ≥65 лет, высокую вариабельность МНО, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, серьезные заболевания сердца, анемию, злокачественные новообразования, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих ЛС и длительную терапию варфарином. У всех пациентов, получающих терапию варфарином, следует проводить регулярный контроль МНО. Выявление факторов риска развития кровотечения и определенных генетических вариаций CYP2C9 и VKORC1 у пациентов может увеличить потребность в более частом мониторинге МНО, тщательной коррекции дозы в зависимости от уровня МНО и более короткой по продолжительности терапии, соответствующей клиническому состоянию. Однако поддержание МНО в терапевтическом диапазоне не устраняет риск развития кровотечения. На уровень МНО, который достигается в ходе применения варфарина, оказывают влияние прием сопутствующих ЛС, изменения в рационе питания и другие факторы. Следует проводить более частый мониторинг МНО при начале или прекращении приема других ЛС, в т.ч. растительного происхождения, или при изменении дозировки других ЛС. Пациенты должны быть проинструктированы о мерах профилактики для минимизации риска развития кровотечения и немедленно сообщать лечащему врачу о признаках и симптомах кровотечения.

Показатель МНО >4 не обеспечивает дополнительного терапевтического преимущества у большинства пациентов, но связан с повышенным риском развития патологического кровотечения.

В/м инъекция сопутствующих ЛС должна быть ограничена верхними конечностями, которые обеспечивают возможность легкого доступа для ручной компрессии, осмотра на предмет кровотечения и использования компрессионного бандажа.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и НПВС, включая ацетилсалициловую кислоту, на предмет необходимости изменения дозы антикоагулянта. Помимо специфического взаимодействия, которое может влиять на отношение ПВ/МНО, применение НПВС может ингибировать агрегацию тромбоцитов и вызывать желудочно-кишечные кровотечения, пептическую язву и/или перфорацию.

Некроз тканей

Некроз и/или гангрена кожи и других тканей являются редким, но серьезным риском (<0,1%). Он может быть связан с местным тромбозом и обычно возникает в течение нескольких дней после начала терапии варфарином. В случаях некроза тяжелой степени сообщалось о лечении путем хирургической обработки или ампутации пораженной ткани, конечности, молочной железы или полового члена. В некоторых случаях некроз приводил к полной инвалидности или летальному исходу.

Требуется тщательная клиническая оценка, чтобы определить, вызван ли некроз основным заболеванием. Терапию варфарином следует прекратить, если подозревается, что причиной развития некроза является прием варфарина, а в качестве антикоагулянтной терапии рассмотреть возможность проведения терапии гепарином. Хотя предпринимались различные попытки лечения некроза, ни один метод лечения не был признан одинаково эффективным. Информация о факторах риска приведена ниже. Возможность некроза и другие риски, связанные с применением антикоагулянтов, необходимо сопоставлять с риском развития тромбоза или эмболии при отсутствии лечения. При возникновении некроза применение варфарина следует прекратить. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии следует рассмотреть применение альтернативных ЛС.

Следует особо подчеркнуть, что лечение каждого пациента должно иметь сугубо индивидуальный подход. Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон, и его действие может зависеть от таких факторов, как прием других ЛС и витамина K. Дозу варфарина следует контролировать путем периодического определения соотношения ПВ/МНО или других подходящих коагуляционных тестов. Определение времени свертывания цельной крови и времени кровотечения не являются эффективными мерами контроля терапии. Гепарин удлиняет ПВ, полученное одноэтапным методом. Рекомендации при одновременном применении гепарина и варфарина приведены ниже («Переход с терапии гепарином»).

На уровень МНО, который достигается в ходе терапии варфарином, оказывают влияние сопутствующие ЛС, изменения в рационе питания и другие факторы. Следует проводить более частый мониторинг МНО при начале или прекращении приема других ЛС, в т.ч. растительного происхождения, или при изменении дозы других ЛС (см. «Взаимодействие»).

Следует соблюдать осторожность при применении варфарина в любой ситуации или при наличии любого фактора риска, при которых присутствует дополнительный риск развития кровотечения, некроза и/или гангрены.

Нарушение целостности клубочков

У пациентов с нарушениями целостности клубочков или заболеваниями почек в анамнезе может возникнуть острая почечная недостаточность, возможно, в связи с эпизодами гиперантикоагуляции и гематурии.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия, также известная как кальцифицирующая уремическая артериолопатия, отмечалась у предрасположенных пациентов, в основном с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, а также с известными факторами риска, такими как гиперфосфатемия, гиперкальциемия, низкий уровень альбумина в сыворотке крови, или получающих антагонисты витамина K, включая варфарин. При диагностировании кальцифилаксии у таких пациентов прием варфарина следует прекратить, начать специфическую поддерживающую терапию и рассмотреть вопрос о необходимости продолжения альтернативной антикоагулянтной терапии.

Системные атероэмболии и холестериновая микроэмболия

Антикоагулянтная терапия варфарином может усилить высвобождение эмболов из атероматозных бляшек, тем самым увеличивая риск развития осложнений от системной микроэмболии, вызванной холестериновыми бляшками, включая синдром пурпурных пальцев ног. В то время как этот синдром является обратимым, другие осложнения микроэмболизации могут быть необратимыми.

Системная атероэмболия и холестериновая микроэмболия могут проявляться различными признаками и симптомами, такими как синдром пурпурных пальцев ног, сетчатое ливедо, кожная сыпь, гангрена, резкая и интенсивная боль в ноге, стопе или пальцах ног, язвы на стопе, миалгия, гангрена полового члена, абдоминальная боль, боль в боку или спине, гематурия, почечная недостаточность, артериальная гипертензия, церебральная ишемия, инфаркт спинного мозга, панкреатит, симптомы, симулирующие полиартериит, или любые другие последствия повреждения сосудов вследствие эмболической окклюзии. Наиболее часто поражаются висцеральные органы — почки, затем поджелудочная железа, селезенка и печень. Некоторые случаи прогрессировали до некроза или летального исхода. Если наблюдаются подобные явления, применение варфарина следует прекратить. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии следует рассмотреть альтернативные ЛС.

Синдром пурпурных пальцев ног представляет собой осложнение приема пероральных антикоагулянтов, характеризующееся темными, пурпурного цвета или покрытыми крапинками пальцами ног, обычно возникающее через 3–10 нед или позже после начала применения варфарина или родственных соединений. Основные признаки этого синдрома включают пурпурный цвет подошвенной поверхности и боковых сторон пальцев ног, который бледнеет при умеренном давлении и исчезает при поднятии ног; боль и болезненную чувствительность пальцев ног, изменение интенсивности цвета с течением времени. Хотя этот синдром обратим, некоторые случаи прогрессируют до гангрены или некроза, что может потребовать удаления пораженного участка или привести к ампутации.

Сильное повышение (>50 с) АЧТВ при отношении ПВ/МНО в требуемом диапазоне было определено как признак повышенного риска развития послеоперационного кровотечения. Оно описано у пациентов с плановыми операциями на тазобедренном суставе и получавших только варфарин.

Назначение антикоагулянтов при приведенных ниже состояниях должно основываться на клинической оценке, в которой риски антикоагулянтной терапии сопоставляются с риском развития тромбоза или эмболизации при отсутствии лечения:

- тяжелая или умеренная печеночная или почечная недостаточность;

- инфекционные заболевания или нарушения кишечной флоры, такие как спру (трофические афты, синдром мальабсорбции), или при применении антибиотиков;

- травмы, которые могут привести к развитию внутреннего кровотечения;

- хирургическое вмешательство или травмы, в результате которых образуются большие открытые необработанные поверхности;

- постоянный (венозный) катетер;

- тяжелая или средней тяжести артериальная гипертензия;

- дефицит антикоагулянтного ответа, опосредованного белком C. Варфарин снижает синтез естественных антикоагулянтов, белков C и S. Наследственный или приобретенный дефицит белка С или его кофактора (кофермента), белка S, был связан с некрозом тканей после приема варфарина. Не у всех пациентов с данным заболеванием развивается некроз, некроз тканей встречается и у пациентов, не имеющих данного дефицита. Наследственная резистентность к активированному белку C отмечалась у многих пациентов с венозными тромбоэмболическими нарушениями, но еще не оценивалась как фактор риска развития некроза тканей. Риск, связанный как в отношении рецидивирующего тромбоза, так и в отношении побочных реакций, трудно оценить, поскольку он имеет межиндивидуальную вариабельность. Решение о тестировании и терапии в каждом случае должно приниматься индивидуально. Сообщалось, что сопутствующая антикоагулянтная терапия гепарином в течение 5–7 дней во время начала терапии варфарином может свести к минимуму частоту развития некроза тканей. Терапию варфарином следует прекратить, если подозревается, что варфарин является причиной развития некроза, и рассмотреть возможность терапии гепарином в качестве антикоагулянта;

- хирургия глаза. В хирургии катаракты применение варфарина было связано со значительным увеличением числа мелких осложнений, связанных с блокадой острой иглы и местной анестезии, но не ассоциировалось с потенциально угрожающими зрению геморрагическими послеоперационными осложнениями. Поскольку прекращение или снижение дозы варфарина натрия может привести к серьезным тромбоэмболическим осложнениям, решение о прекращении применения варфарина перед относительно менее инвазивной и сложной операцией на глазах, такой как хирургия хрусталика, должно основываться на рисках антикоагулянтной терапии, сопоставленных с ее преимуществами;

- заболевания, влияющие на микрососудистую систему или микроциркуляцию, такие как истинная полицитемия, васкулит и тяжелый диабет;

- скудный рацион питания;

- дефицит витамина K;

- повышенное потребление витамина K;

- наследственная резистентность к варфарину.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения

Не следует применять варфарин в качестве начальной терапии у пациентов с гепарининдуцированной тромбоцитопенией и тромбоцитопенией с синдромом тромбоза. Случаи ишемии, некроза и гангрены конечностей возникали у пациентов с этими состояниями, когда лечение гепарином прекращалось и начиналась или продолжалась терапия варфарином, особенно при применении высоких начальных доз. У некоторых пациентов последствия включали ампутацию пораженной области и/или летальный исход. У пациентов с вызванной гепарином тромбоцитопенией и ТГВ следует рассмотреть возможность применения альтернативной антикоагулянтной терапии. Лечение варфарином может быть рассмотрено после нормализации числа тромбоцитов.

Переход с терапии гепарином

Поскольку антикоагулянтный эффект варфарина проявляется с задержкой, для быстрого его достижения предпочтительнее вначале использовать гепарин. Переход на применение варфарина может начаться одновременно с терапией гепарином или быть отложен на 3–6 дней. Чтобы обеспечить непрерывную антикоагулянтную терапию, рекомендуется продолжать терапию гепарином в полной дозе и совмещать терапию варфарина с гепарином в течение 4–5 дней, пока применение варфарина не приведет к желаемому терапевтическому ответу, определяемому по соотношению ПВ/МНО. Когда варфарин обеспечит желаемое соотношение ПВ/МНО или активность протромбина, применение гепарина можно прекратить.

Варфарин натрия может повышать АЧТВ даже в отсутствие гепарина. В начале применения варфарина его влияние на антикоагулянтную терапию гепарином имеет минимальное клиническое значение.

Поскольку гепарин может влиять на ПВ, у пациентов, получающих одновременно гепарин и варфарин, следует анализировать кровь для определения соотношения ПВ/МНО как минимум через 5 ч после последнего в/в введения болюсной дозы гепарина или через 4 ч после прекращения непрерывной в/в инфузии гепарина, или через 24 ч после последней п/к инъекции гепарина.

Стоматологические и хирургические процедуры или операции

Ведение пациентов, которым показаны стоматологические и хирургические процедуры или операции, требует тесного сотрудничества лечащего врача с хирургами и стоматологами. Определение соотношения ПВ/МНО рекомендуется проводить непосредственно перед любой стоматологической или хирургической процедурой или операцией. У пациентов, проходящих минимально инвазивные процедуры (малоинвазивные операции), которые должны получать антикоагулянтную терапию до, во время или сразу после этих процедур, коррекция дозы варфарина для поддержания соотношения ПВ/МНО на нижней границе терапевтического диапазона может безопасно обеспечить продолжение антикоагулянтной терапии. Место операции должно быть достаточно ограниченным и доступным, чтобы можно было эффективно использовать местные процедуры для гемостаза. В этих условиях стоматологические и хирургические процедуры или операции могут выполняться без повышенного риска развития кровотечения. Некоторые стоматологические или хирургические процедуры или операции могут потребовать прерывания применения или изменение дозы варфарина. Следует тщательно взвешивать соотношение польза-риск при прекращении приема варфарина даже на короткий период времени.

Лабораторный контроль

ПВ следует определять ежедневно после введения начальной дозы до тех пор, пока результаты МНО не стабилизируются в терапевтическом диапазоне. Интервалы между последующими определениями МНО должны быть основаны на суждении врача о добросовестности пациента и его ответе на терапию варфарином. Приемлемые интервалы между определениями МНО обычно находятся в диапазоне 1–4 нед после определения стабильной дозировки.

Для обеспечения надлежащего контроля рекомендуется проводить дополнительные тесты ПВ при изменении лекарственных форм варфарина, а также при начале, прекращении или нерегулярном приеме других ЛС. Безопасность и эффективность применения варфарина можно повысить за счет повышения качества лабораторного контроля. По имеющимся данным, при обычном мониторинге пациенты находятся в терапевтическом диапазоне только 33–64% времени. Время нахождения в терапевтическом диапазоне значительно выше (56–93%) у пациентов, находящихся под наблюдением в лечебно-профилактических учреждениях.

При переходе на другую форму варфарина особое внимание необходимо уделять контролю МНО. Выход МНО за пределы терапевтического диапазона может привести к серьезным клиническим последствиям, таким как недостаточная эффективность, ведущая к тромбоэмболическому инсульту или инфаркту миокарда, если значения МНО низкие, и внутричерепному кровотечению — если они высокие.

ВТЭ (включая ТГВ и ТЭЛА)

Для пациентов с первым эпизодом ТГВ или ТЭЛА, вызванным преходящим фактором риска, обычно рекомендуется применение варфарина в течение 3 мес. Пациентам с первым эпизодом идиопатической ТГВ или ТЭЛА обычно рекомендуется принимать варфарин не менее 6–12 мес. Для пациентов с двумя или более эпизодами подтвержденной лабораторно-инструментальными методами ТГВ или ТЭЛА рекомендуется бессрочное лечение варфарином. Для пациентов со специфическими факторами риска, подтвержденными лабораторно-инструментальными методами (анализ на антифосфолипидные антитела), рекомендуемая продолжительность применения варфарина указана в действующих рекомендациях по лечению.

Доза варфарина должна быть скорректирована для поддержания целевого МНО на уровне 2,5 (диапазон МНО от 2 до 3) в течение всего периода лечения.

Фибрилляция предсердий

В пяти клинических исследованиях оценивалось действие варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Результаты этих исследований показали, что эффект варфарина в снижении тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, были схожими как при умеренно высоком (2–4,5), так и при низком (1,4–3) МНО. При низком МНО наблюдалось значительное снижение числа незначительных кровотечений. Адекватных и хорошо контролируемых исследований в популяциях с фибрилляцией предсердий и пороком клапанов сердца не проводилось. Хотя в клинических исследованиях использовался широкий диапазон доз варфарина, более позднее исследование показывает, что у пациентов с фибрилляцией предсердий антикоагулянтная профилактика эффективна при МНО от 2 до 3. Исследование также показывает, что риск развития тромбоэмболического инсульта может существенно возрасти при МНО менее 2. Значение МНО не должно превышать 4, чтобы снизить риск развития кровотечений, связанных с приемом антикоагулянтов.

Пероральные антикоагулянты рекомендуются пациентам с персистирующей или пароксизмальной фибрилляцией предсердий без клапанного порока, но с высоким риском развития эмболического инсульта, т.е. при наличии любого из следующих признаков: предшествующий ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака или системная эмболия, возраст >75 лет, умеренное или тяжелое нарушение систолической функции левого желудочка или застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия в анамнезе или сахарный диабет. Для пациентов с более низким риском требуется индивидуальное лечение. Пациентам с фибрилляцией предсердий и пороками клапанов сердца, особенно со стенозом митрального клапана, рекомендуется антикоагулянтная терапия. Для пациентов с мерцательной аритмией и протезами клапанов сердца требуется антикоагулянтная терапия с повышением целевого МНО, с добавлением или без добавления ацетилсалициловой кислоты, в зависимости от факторов риска, связанных с замененным клапаном или присущих пациенту.

Перенесенный инфаркт миокарда

Для большинства пациентов после инфаркта миокарда, не относящихся к группе высокого риска, антитромботическая терапия должна состоять только из приема ацетилсалициловой кислоты. У пациентов с острым коронарным синдромом, которым была проведена реваскуляризация путем чрескожного коронарного вмешательства, обычно добавляют клопидогрел. Для пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда, включая пациентов с обширным (крупноочаговым) передним инфарктом миокарда, выраженной сердечной недостаточностью, внутрисердечным тромбом, видимым при эхокардиографии, или с тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе, следует рассмотреть возможность комбинированной терапии варфарином умеренной интенсивности (МНО 2–3) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в низкой дозе (100 мг/сут) в течение 3 мес после инфаркта миокарда.

Другие меры предосторожности

Необходимо периодическое определение соотношения ПВ/МНО или другого подходящего теста на свертываемость крови.

Сообщалось о развитии аллергических реакций, реакций гиперчувствительности и анафилактических реакций легкой и тяжелой степени.

Сообщалось о снижении терапевтического ответа на варфарин у пациентов с приобретенной или наследственной резистентностью к варфарину. Преувеличенные терапевтические ответы были зарегистрированы у других пациентов.

Пациенты с застойной сердечной недостаточностью могут быть более чувствительны к варфарину натрия, что требует более частого лабораторного контроля и снижения дозы варфарина.

Одновременное применение антикоагулянтов и стрептокиназы или урокиназы не рекомендуется и может быть опасным.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения варфарина у детей младше 18 лет в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях не установлены. Однако документально подтверждено применение варфарина у детей для профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений.

Адекватные и хорошо контролируемые исследования варфарина не проводились ни в одной педиатрической популяции, поэтому оптимальная дозировка, безопасность и эффективность у таких пациентов неизвестны. Применение варфарина натрия в педиатрии основано на опыте применения у взрослых, а также на доступных ограниченных педиатрических данных из обсервационных исследований и реестров пациентов. Педиатрическим пациентам, получающим варфарин, следует избегать любых видов деятельности или занятий спортом, которые могут привести к травматическим повреждениям.

В процессе развития системы гемостаза у младенцев и детей наблюдается изменение физиологии тромбообразования и реакции на антикоагулянты. Дозирование варфарина в педиатрической популяции зависит от возраста пациента, при этом у младенцев обычно требуются самые высокие, а у подростков — самые низкие дозы на единицу массы тела для поддержания целевого МНО. В связи с высокой вариабельностью потребности в варфарине, связанной с возрастом, приемом сопутствующих ЛС, рационом (режимом) питания и имеющимися заболеваниями, целевых значений МНО у педиатрических пациентов с трудом удается достичь и поддерживать, поэтому рекомендуется более частый мониторинг МНО. В педиатрических обсервационных исследованиях и реестрах пациентов частота развития кровотечения варьировала в зависимости от популяции и вида лечебно-профилактического учреждения.

Младенцы и дети, получающие питание с добавлением витамина K, включая детские смеси, могут быть устойчивы к терапии варфарином, в то время как младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, могут быть более чувствительны к терапии варфарином.

Пожилой возраст и/или ослабленные пациенты. Пациенты в возрасте 60 лет и старше демонстрируют больший, чем ожидается, ответ ПВ/МНО на антикоагулянтное действие варфарина.

Варфарин противопоказан любым неконтролирующим себя пациентам с состояниями, связанными с потенциально высоким уровнем несоблюдения режима дозирования, такими как сенилизм (старческое слабоумие), алкоголизм, психоз или другое отсутствие сотрудничества со стороны пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении варфарина пожилым и/или ослабленным пациентам в любой ситуации или физическом состоянии, когда существует дополнительный риск развития кровотечения. Пациентам пожилого возраста рекомендуется применять низкие начальные и поддерживающие дозы варфарина.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью, принимающие варфарин, должны быть проинструктированы о необходимости более тщательного контроля МНО.