Эпклюза^® (Epclusa^®)

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки: ромбовидные, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «7916» — на другой.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Софосбувир является пангенотипным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир — нуклеотидное пролекарство, которое в результате внутриклеточного метаболизма преобразуется в фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и действует как терминатор цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором человеческой ДНК- и РНК-полимераз, а также не является ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Велпатасвир является ингибитором ВГС, который воздействует на неструктурный белок ВГС NS5A, необходимый и для репликации РНК и для формирования вирионов ВГС. Выборочные исследования резистентности и перекрестной резистентности in vitro показывают, что механизм действия велпатасвира — это воздействие на NS5A.

Противовирусная активность

В исследованиях c использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (EC₅₀) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2a, 3a и 4a составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль/л соответственно, а значения EC₅₀ софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5a или 6a, составили 0,014–0,015 мкмоль/л. Медиана EC₅₀ софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составила 0,062 мкмоль/л для генотипа 1a; 0,102 мкмоль/л для генотипа 1b; 0,029 мкмоль/л для генотипа 2a и 0,081 мкмоль/л для генотипа 3a. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении реже встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Значения ЕС₅₀ велпатасвира против полноразмерных репликонов NS5A генотипов 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 5a и 6a составили от 0,002 до 0,021 мкмоль/л. Медиана EC₅₀ велпатасвира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5A клинических изолятов с генотипами 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 4d, 4r, 5a и 6a, составила от 0,002 до 0,019 мкмоль/л.

Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на активность софосбувира против ВГС, но снижало в 13 раз активность велпатасвира против репликонов генотипа 1а ВГС.

Софосбувир в комбинации с велпатасвиром не проявляли антагонистического действия в снижении уровня РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

В культуре клеток

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к софосбувиру были выделены в клеточной культуре для многих генотипов, включая 1b, 2a, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а. Пониженная чувствительность к софосбувиру была связана с первичным замещением S282T в NS5B в репликонах всех исследуемых генотипов. Направленный мутагенез замены S282T в репликонах генотипов 1–6 приводил к 2–18-кратному снижению чувствительности к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических тестах способность активного трифосфата софосбувира (GS-461203) к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, с экспрессированием замены S282T, была снижена по сравнению со способностью к ингибированию рекомбинантной полимеразы NS5B дикого типа, что подтверждено 8,5–24-кратным повышением IC₅₀.

Репликоны ВГС с пониженной чувствительностью к велпатасвиру были выделены в клеточной культуре in vitro для многих генотипов, включая 1a, 1b, 2a, 3а, 4а, 5а и 6а. Замены в позициях 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93 были связаны с резистентностью к ингибиторам NS5A. Варианты, ассоциированные с резистентностью, отобранные в 2 или более генотипах, имели замены F28S, L31I/V и Y93H. Направленный мутагенез известных вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, показал, что заменами, указывающими на >100-кратное сокращение чувствительности к велпатасвиру, являются М28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K в генотипе 1b, C92T и Y93H/N в генотипе 2b, Y93H в генотипе 3, а также L31V и P32A/L/Q/R в генотипе 6. Отдельные замены, исследованные в генотипах 2a, 4a или 5a, не указывали на >100-кратное снижение чувствительности к велпатасвиру. Комбинации этих вариантов часто указывали на более выраженное снижение чувствительности к велпатасвиру, чем отдельные варианты, ассоциированные с резистентностью.

В клинических исследованиях

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом. В объединенном анализе пациентов без цирроза и с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с ВГС генотипов 2, 4, 5 или 6 не развилась вирусологическая неудача.

В обоих случаях вирусологической неудачи при генотипе 1 ВГС были выявлены варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью: один с заменой Y93N, другой с L31I/V и Y93H. У обоих пациентов исходно варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, не выявлялись. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, у этих 2 пациентов на момент вирусологической неудачи выявлены не были.

Из 10 пациентов с генотипом 3 и вирусологической неудачей Y93H выявили у всех 10 пациентов на момент неудачи, у 4 пациентов Y93H также обнаруживался исходно. Варианты, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B, на момент неудачи не были выявлены ни у одного из 10 пациентов.

Пациенты с декомпенсированным циррозом. В ходе одного из исследований фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза^® + рибавирин (РБВ) в течение 12 недель, 3 пациента (1 с генотипом 1 и 2 с генотипом 3), были квалифицированы как подходящие для анализа резистентности ввиду вирусологической неудачи. Ни у одного из пациентов с генотипом 2 или 4 ВГС при лечении препаратом Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель не развилась вирусологическая неудача. Из 3 пациентов 2 пациента с генотипом 3 имели вариант Y93H в NS5A, ассоциированный с резистентностью, возникший на момент неудачи, и у другого пациента был вариант Y93H исходно и на момент вирусологической неудачи, а также на момент неудачи были выявлены на низком уровне (<5%) варианты N142T и E237G, ассоциированные с резистентностью к нуклеозидному ингибитору NS5B. Анализ фармакокинетики у этого пациента указывал на отсутствие приверженности к лечению.

В данном исследовании у 2 пациентов, получавших лечение препаратом Эпклюза^® в течение 12 или 24 недель без РБВ, наряду с L159F развился вариант NS5B S282T на низком уровне (<5%).

Влияние исходных уровней вариантов вируса гепатита С, ассоциированных с резистентностью, на результат лечения

Пациенты без цирроза и с компенсированным циррозом. Из 1035 пациентов, получавших лечение софосбувиром/велпатасвиром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациента были включены в анализ вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью. У 380 из 1023 пациентов (37%) исходно имелись варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью. У пациентов, инфицированных ВГС генотипов 2, 4 и 6, варианты NS5A, ассоциированные с резистентностью, встречались чаще (70, 63 и 52% соответственно), чем у пациентов с генотипом 1 (23%), генотипом 3 (16%) и генотипом 5 (18%) ВГС.

Присутствующие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью, не оказывали существенного воздействия на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО12) у пациентов с генотипами 1, 2, 4, 5 и 6 ВГС. Пациенты, инфицированные ВГС генотипа 3, исходно с вариантом Y93H в NS5A, связанным с резистентностью NS5A, реже достигали УВО12 в сравнении с пациентами без Y93H после лечения препаратом Эпклюза^® в течение 12 нед (84,0% в сравнении с 96,4%).

Дети. Наличие вариантов NS5A и NS5B, ассоциированных с резистентностью, не оказывало влияния на исход лечения. Все пациенты, имевшие исходно варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A или нуклеозидному ингибитору NS5B, достигли УВО через 12 недель лечения препаратом Эпклюза^®.

Перекрестная резистентность

Данные in vitro предполагают, что большинство вариантов NS5A, ассоциированных с резистентностью, которая указывает на устойчивость к ледипасвиру и даклатасвиру, оставались чувствительными к велпатасвиру. Велпатасвир был полностью активен при замене S282T в NS5B, ассоциированной с резистентностью к софосбувиру, в то время как все велпатасвир-резистентные замены в NS5A были полностью чувствительны к софосбувиру. Софосбувир и велпатасвир были в полной степени активны против замен, связанных с резистентностью к другим классам препаратов прямого противовирусного действия с разными механизмами действия, например к ненуклеозидным ингибиторам NS5B и ингибиторам протеазы NS3. Эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов, с предшествующей неудачей лечения другими схемами, включающими ингибитор NS5A.

Дети

Эффективность применения комбинации велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель у детей от 12 и <18 лет, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4 или 6, оценивалась в открытом клиническом исследовании фазы 2, включавшем 102 пациента с ВГС.

В общей сложности 80 пациентов (78%) ранее не получали противовирусную терапию, а 22 пациента (22%) имели опыт лечения. Средний возраст составлял 15 лет (от 12 до 17 лет); 51% пациентов были женского пола; 73% были европеоидной расы, 9% — афроамериканцы, 11% — азиатского происхождения; 14% были испаноговорящие/латиноамериканского происхождения; средний индекс массы тела составлял 22,7 кг/м² (в диапазоне от 12,9 до 48,9 кг/м²); 58% исходно имели уровень РНК ВГС, превышающий или равный 800000 МЕ/мл; соотношение пациентов с генотипами 1, 2, 3, 4 или 6 ВГС составляло 74, 6, 12, 2 и 6% соответственно; ни один пациент не имел установленный цирроз печени. Большинство пациентов (89%) были инфицированы путем вертикальной передачи.

Общая частота УВО составила 95% (97/102): 93% (71/76) у пациентов с инфекцией ВГС генотипа 1 и 100% у пациентов с ВГС генотипа 2 (6/6), генотипа 3 (12/12), генотипа 4 (2/2) и генотипа 6 (6/6). У одного пациента, который раньше прекратил лечение, на 4-й неделе развился рецидив; другие четыре пациента, которые не достигли УВО12, не соответствовали критериям вирусологической неудачи (например, потеря из-под наблюдения).

Всасывание. Фармакокинетические свойства софосбувира, основного циркулирующего неактивного метаболита софосбувира (GS-331007) и велпатасвира оценивались у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хроническим гепатитом C. После приема препарата Эпклюза^® внутрь софосбувир быстро всасывается, и средняя C_max в плазме крови наблюдается через 1 ч после приема дозы. Средние C_max неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови наблюдаются через 3 ч после приема дозы. Средние C_max велпатасвира наблюдаются через 3 ч после приема дозы.

По результатам популяционных фармакокинетических исследований, у пациентов, инфицированных ВГС, в равновесном состоянии значения AUC_0–24 софосбувира (n=982), неактивного метаболита (GS-331007) (n=1428) и велпатасвира (n=1425) составили 1260, 1397 и 2970 нг·ч/мл соответственно. Значения C_max софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) и велпатасвира в равновесном состоянии составили 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. AUC_0–24 и C_max софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) были аналогичными у здоровых взрослых и пациентов с инфекцией ВГС. Относительно здоровых субъектов (n=331) показатели AUC_0–24 и C_max велпатасвира были соответственно на 37 и 41% ниже у пациентов, инфицированных ВГС.

Влияние приема пищи. Прием однократной дозы препарата Эпклюза^® с умеренно жирной пищей (~600 ккал, 30% жира) или с пищей повышенной жирности (~800 ккал, 50% жира) приводил к повышению AUC_0–inf велпатасвира на 34 и 21% соответственно и к повышению C_max на 31 и 5% соответственно, по сравнению с приемом препарата натощак. Пища с умеренным или высоким содержанием жира повышала значение AUC_0–inf софосбувира на 60 и 78% соответственно, однако не оказывала существенного влияния на C_max софосбувира. Пища с умеренным или высоким содержанием жира не изменяла значение AUC_0–inf неактивного метаболита (GS–331007), но приводила к снижению значения C_max на 25 и 37% соответственно. Процент отклика в исследовании фазы 3 был одинаковым у пациентов, инфицированных ВГС, принимавших препарат Эпклюза^® вместе с приемом пищи или в другое время. Препарат Эпклюза^® может приниматься независимо от приема пищи.

Распределение. Степень связывания софосбувира с белками плазмы крови человека составляет 61–65%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 до 20 мкг/мл. Связывание неактивного метаболита (GS-331007) с белками плазмы крови человека было минимальным. После однократного приема дозы 400 мг (¹⁴C)-софосбувира у здоровых добровольцев, коэффициент соотношения (¹⁴C)-радиоактивности крови и плазмы составил приблизительно 0,7.

Степень связывания велпатасвира с белками плазмы крови человека составляет >99,5%. Связывание происходит независимо от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 0,09 до 1,8 мкг/мл. После однократного приема дозы 100 мг (¹⁴C)-велпатасвира у здоровых добровольцев коэффициент соотношения (¹⁴C)-радиоактивности крови и плазмы был в диапазоне от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация. Софосбувир метаболизируется преимущественно в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз эфира карбоновой кислоты, который катализируется катепсином А человека или карбоксилэстеразой-1, и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами с последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного метаболита (GS-331007), который не поддается эффективному рефосфорилированию, не обладает действием против ВГС in vitro. Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются субстратами или ингибиторами UGT1A1 или изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После приема однократной дозы 400 мг (¹⁴C)-софосбувира внутрь доля неактивного метаболита (GS-331007) составляет приблизительно >90% от общей системной экспозиции.

Велпатасвир является субстратом изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным оборотом. При приеме однократной дозы в 100 мг (¹⁴C)-велпатасвира бóльшая часть (>98%) радиоактивности в плазме крови приходилась на исходную субстанцию препарата.

Моногидроксилированный и дезметилированный велпатасвир — метаболиты, идентифицированные в плазме крови человека. Неизменный велпатасвир является основной субстанцией, присутствующей в кале.

Выведение. После однократного приема внутрь (¹⁴C)-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (¹⁴C) составила более 92%, из которой приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Бóльшую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял неактивный метаболит (GS-331007) (78%), и лишь 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007). Средний терминальный период полувыведения (T_1/2) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) после приема препарата Эпклюза^® составил 0,5 и 25 ч соответственно.

После однократного приема внутрь (¹⁴C)-велпатасвира в дозе 100 мг средняя величина общего выведения радиоактивности (¹⁴C) составила 95%, из которой приблизительно 94 и 0,4% выводилось с калом и мочой соответственно. Неизменный велпатасвир являлся основной субстанцией, присутствовавшей в кале, из расчета около 77% от принятой дозы, с дальнейшим образованием моногидроксилированного велпатасвира (5,9%) и дезметилированного велпатасвира (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходной субстанции препарата с желчью является основным путем выведения велпатасвира. Средний терминальный T_1/2 велпатасвира после приема препарата Эпклюза^® составляет около 15 ч.

Линейность/нелинейность. Значение AUC велпатасвира повышается приблизительно пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 25 до 150 мг. Значение AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз от 200 до 1200 мг.

Вероятность лекарственного взаимодействия софосбувира/велпатасвира in vitro. Софосбувир и велпатасвир являются субстратами транспортеров препаратов Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а неактивный метаболит (GS-331007) — нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором транспортера P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие во взаимодействии препаратов с этими транспортерами прежде всего ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимой концентрации в плазме велпатасвир не ингибирует печеночный белок-транспортер солей желчных кислот (BSEP), котранспортерный белок натрия таурохолата (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или переносчики органических катионов (OCT1) и почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, белок множественной лекарственной резистентности (MRP2) или белок экструзии лекарственных препаратов и токсинов (MATE1) или изоферменты системы цитохрома P450 или уридинглюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. Неактивный метаболит (GS-331007) не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Особые группы пациентов

Пол и раса. Расовая принадлежность или пол не оказывают клинически значимого эффекта на фармакокинетику софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пожилые пациенты. На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов, инфицированных ВГС, в диапазоне от 18 до 82 лет, возраст не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию софосбувира, неактивного метаболита (GS-331007) или велпатасвира.

Пациенты с почечной недостаточностью. Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию компонентов препарата Эпклюза^® по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек (как описано ниже) суммировано в таблице 1.

Таблица 1

Влияние почечной недостаточности различной степени тяжести на экспозицию (AUC) софосбувира, его метаболита GS-331007 и велпатасвира по сравнению с экспозицией у пациентов с нормальной функцией почек

Фармакокинетика софосбувира изучалась после приема разовой дозы софосбувира 400 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек легкой (рСКФ≥50 и <80 мл/мин/1,73 м²), средней (рСКФ ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²) и тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степени, а также у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым необходимо проведение гемодиализа. Фармакокинетику софосбувира оценивали в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м²). Неактивный метаболит GS-331007 эффективно выводился при гемодиализе с коэффициентом экстракции примерно 53%. После однократного приема 400 мг софосбувира при 4-часовом сеансе гемодиализа выводилось 18% принятой дозы софосбувира.

Фармакокинетика софосбувира и GS-331007 у пациентов, инфицированных ВГС, с почечной недостаточностью тяжелой степени, принимавших софосбувир в дозе 200 мг с рибавирином (n=10) или софосбувир в дозе 400 мг с рибавирином (n=10) в течение 24 недель или комбинацию ледипасвир/софосбувир в дозе 90 мг/400 мг в течение 12 недель (n=18) была сопоставима с фармакокинетикой у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, не инфицированных ВГС.

Фармакокинетика велпатасвира изучалась после приема разовой дозы велпатасвира 100 мг взрослыми пациентами, не инфицированными ВГС, с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта).

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и GS-331007 изучалась у пациентов, инфицированных ВГС, с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=59), и оценивалась в сравнении с пациентами без почечной недостаточности, принимавшими участие в клинических исследованиях велпатасвира/софосбувира 2/3-й фазы.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007).

Популяционные анализы фармакокинетики у взрослых пациентов, инфицированных ВГС, показали, что цирроз печени (включая декомпенсированный цирроз) не оказывает клинически значимого влияния на экспозицию велпатасвира (см. «Способ применения и дозы»).

Масса тела. На основании популяционных анализов фармакокинетики у взрослых, установлено, что масса тела не оказывает клинически существенного влияния на экспозицию софосбувира или велпатасвира.

Дети. Экспозиция велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов детского возраста от 12 лет и старше, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100/400 мг внутрь один раз в день, была аналогична экспозиции у взрослых пациентов, принимавших препарат велпатасвир/софосбувир в дозе 100/400 мг внутрь один раз в день.

Фармакокинетика велпатасвира, софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей в возрасте младше 12 лет с массой тела менее 30 кг не установлена.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) у пациентов от 6 лет и старше и массой тела не менее 17 кг.

• гиперчувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• детский возраст до 12 лет или масса тела менее 30 кг;
• пациентам, получающим сильные индукторы Р-гликопротеина или изоферментов цитохрома Р450 (CYP) (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный Hypericum perforatum).

С осторожностью

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»): дигоксин, дабигатрана этексилат, элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ.

Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»): лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами Р-gp или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол).

Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»): другие лекарственные препараты, содержащими софосбувир; амиодарон.

Беременность

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира, велпатасвира или препарата Эпклюза^® во время беременности.

Софосбувир. Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность.

Тем не менее нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у крыс и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Велпатасвир. Исследования на животных показали возможную связь с репродуктивной токсичностью. В качестве меры предосторожности применение препарата Эпклюза^® в период беременности противопоказано.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникают ли софосбувир, метаболиты софосбувира или велпатасвир в грудное молоко человека. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных свидетельствуют о выделении велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко. Нельзя исключить риск для новорожденного/младенца. Таким образом, препарат Эпклюза^® не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Данные о влиянии препарата Эпклюза^® на репродуктивную функцию у человека отсутствуют. Исследования применения софосбувира или велпатасвира на животных не выявили неблагоприятного влияния препарата на репродуктивную функцию.

Если рибавирин применяется совместно с препаратом Эпклюза^®, следует обратить внимание на противопоказания, связанные с применением рибавирина во время беременности и кормления грудью (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).

Внутрь, независимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки не рекомендуется разжевывать или разламывать из-за горького вкуса.

Лечение препаратом Эпклюза^® должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ХГС.

1 табл. препарата Эпклюза^® рекомендуется принимать 1 раз в сутки.

Таблица 2

Рекомендуемая продолжительность лечения у взрослых при всех генотипах ВГС

^a Включает пациентов, коинфицированных ВИЧ, и пациентов с рецидивом ВГС после трансплантации печени (см. «Особые указания»).

При использовании рибавирина в комбинации с препаратом Эпклюза^® см. инструкцию по медицинскому применению РБВ для дополнительной информации. Рекомендуется принимать РБВ с едой, разделяя дозу препарата на два приема в день.

Таблица 3

Рекомендации по изменению дозы РБВ для совместного приема с препаратом Эпклюза^® у взрослых пациентов с декомпенсированным циррозом печени

В том случае, если РБВ применяется для взрослых пациентов, инфицированных ВГС генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации), рекомендуемая доза рибавирина составляет 1000/1200 мг (1000 мг для взрослых пациентов с массой тела <75 кг и 1200 мг для взрослых пациентов с массой тела ≥75 кг).

Для изменения дозы РБВ необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата, содержащего РБВ.

Пациентам следует знать, что в случае рвоты в течение 3 ч с момента приема препарата следует принять дополнительную таблетку препарата Эпклюза^®. Если рвота возникла более чем через 3 ч после приема препарата, дополнительную таблетку препарата Эпклюза^® принимать не нужно (см. «Фармакокинетика»).

Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило менее 18 ч, пациенту следует принять очередную дозу как можно скорее, а затем продолжить обычный прием препарата. Если опоздание в приеме препарата Эпклюза^® составило более 18 ч, пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время. Пациенту не следует принимать двойную дозу препарата Эпклюза^®.

Взрослые пациенты, с предшествующей неудачей лечения режимом, включающим NS5A. Можно рассмотреть схему терапии Эпклюза^® + рибавирин в течение 24 нед (см. «Особые указания»).

Пожилые пациенты. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, данные по безопасности ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии недоступны (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).

Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Эпклюза^® не требуется у пациентов с легкими, средними и тяжелыми нарушениями функции печени (классы A, B или C по классификации Чайлд-Пью-Туркотт) (см. «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® оценивалась у пациентов с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт, но не у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакокинетика», «Побочные действия» и «Особые указания»).

Дети. Рекомендуемая доза препарата Эпклюза^® у подростков в возрасте от 12 лет и старше или с массой тела не менее 30 кг составляет одну таблетку (100 мг велпатасвира и 400 мг софосбувира) один раз в сутки внутрь, независимо от приема пищи, в течение 12 недель. Эффективность и безопасность применения препарата Эпклюза^® у детей младше 12 лет или с массой тела менее 30 кг не установлена. Данные отсутствуют.

Обзор профиля безопасности

На основании объединенных данных клинических исследований фазы 3, проведенных с участием пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1, 2, 3, 4, 5 или 6, доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение по причине нежелательных явлений, составила 0,2%, а доля пациентов, перенесших какие-либо тяжелые нежелательные явления, составила 3,2% для пациентов, получавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. В соответствии с данными клинических исследований, головная боль, усталость и тошнота являлись наиболее частыми нежелательными явлениями (частота возникновения ≥10%), связанными с лечением, и отмечались у пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления были отмечены с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо, в сравнении с пациентами, принимавшими препарат Эпклюза^®.

Табличное резюме нежелательных реакций

Оценка нежелательных реакций на фоне приема препарата Эпклюза^® основана на данных по безопасности, полученных из клинических исследований и в рамках пострегистрационного применения. Все нежелательные реакции представлены ниже в Таблице 4 и распределены по классам систем органов и частоте. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Нежелательные лекарственные реакции, идентифицированные при применении препарата Эпклюза^®

^аНежелательная реакция, определенная в рамках пострегистрационного применения препарата, содержащего велпатасвир/софосбувир.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Профиль безопасности препарата Эпклюза^® оценивался в ходе одного открытого исследования, в котором пациенты с циррозом печени класса B по классификации Чайлд-Пью-Туркотт принимали препарат Эпклюза^® в течение 12 недель (n=90), Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель (n=87) или Эпклюза^® в течение 24 недель (n=90).

Наблюдавшиеся нежелательные явления соответствовали ожидаемым клиническим последствиям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина для пациентов, принимающих препарат Эпклюза^® в сочетании с РБВ.

Среди 87 пациентов, получавших лечение с применением препарата Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, снижение гемоглобина до значения менее 10 и 8,5 г/дл во время лечения было отмечено у 23 и 7% пациентов соответственно. РБВ был отменен у 15% пациентов, принимавших препарат Эпклюза^® + РБВ в течение 12 недель, вследствие нежелательных явлений.

Пациенты с почечной недостаточностью. Безопасность препарата Эпклюза^® оценивалась в 12-недельном неконтролируемом клиническом исследовании, включавшем 59 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение диализа. В этих условиях экспозиция метаболита софосбувира GS-331007 увеличивалась в 20 раз, превышая уровни, при которых в доклинических исследованиях наблюдались нежелательные реакции. По результатам оценки этих ограниченных клинических данных по безопасности профиль нежелательных явлений и летальных исходов на фоне приема препарата практически не отличался от ожидаемого профиля у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. 

Дети. Оценка безопасности применения препарата Эпклюза^® у подростков в возрасте от 12 лет и старше основывается на данных, полученных в открытом клиническом исследовании фазы 2, в котором принимало участие 102 пациента, принимавших велпатасвир/софосбувир в течение 12 недель. Наблюдаемые нежелательные реакции соответствовали тем, которые наблюдались в клинических исследованиях препарата Эпклюза^® с участием взрослых.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения сердечного ритма. Наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, атриовентрикулярной (АV) или синоатриальной блокады) при применении софосбувирсодержащих режимов в сочетании с амиодароном и/или другими препаратами, которые снижают частоту сердечных сокращений (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны кожи. Частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Поскольку препарат Эпклюза^® содержит софосбувир и велпатасвир, при его приеме возможны любые случаи взаимодействия, обусловленные указанными действующими веществами по отдельности.

Возможное влияние препарата Эпклюза^® на другие ЛС

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp и BCRP, транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1B1 и OATP1B3. Одновременное применение препарата Эпклюза^® с лекарственными препаратами, представляющими собой субстраты указанных транспортеров, может повысить экспозицию таких лекарственных препаратов. См. таблицу 5, в которой приведены примеры взаимодействий с чувствительными субстратами P-gp (дигоксин), BCRP (розувастатин) и OATP (правастатин).

Возможное влияние других ЛС на препарат Эпклюза^®

Велпатасвир и софосбувир являются субстратами переносчика активных веществ P-gp и BCRP. Велпатасвир также является субстратом транспортера препаратов OATP1B. В исследовании in vitro наблюдали медленный метаболический оборот велпатасвира посредством изоферментов CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные препараты, являющиеся сильными индукторами P-gp или сильными индукторами изоферментов CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 (например, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин, рифампицин, рифабутин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), способны снизить концентрацию велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что приводит к снижению терапевтического эффекта велпатасвира/софосбувира. Применение таких лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^® противопоказано (см. «Противопоказания»). Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или изоферментов CYP (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут вызывать снижение концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического эффекта препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими лекарственными препаратами не рекомендуется (см. С осторожностью, «Особые указания»). Совместное применение с лекарственными препаратами, ингибирующими P-gp или BCRP, может повысить концентрации велпатасвира или софосбувира в плазме крови. Лекарственные препараты, ингибирующие OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повысить концентрацию велпатасвира в плазме крови. Клинически значимые взаимодействия лекарственных препаратов с препаратом Эпклюза^®, опосредованные ингибиторами P-gp, BCRP, OATР или CYP450, не ожидаются. Препарат Эпклюза^® может применяться совместно с ингибиторами P-gp, BCRP, OATР и изоферментов CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку при совместном применении с препаратом Эпклюза^® может изменяться функция печени, рекомендуется тщательный мониторинг значений МНО.

Влияние противовирусных препаратов прямого действия на препараты, метаболизирующиеся в печени

Изменения функции печени при приеме противовирусных препаратов прямого действия могут оказывать влияние на фармакокинетику препаратов, метаболизирующихся в печени (например, иммуносупрессивных препаратов, таких как ингибиторы кальциневрина), в отношении выведения ВГС из организма.

Взаимодействие препарата Эпклюза^® и других ЛС

В таблице 5 представлен список установленных или потенциально клинически значимых взаимодействий ЛС (90% ДИ геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов, был без изменений — «↔», повысился — «↑», понизился — «↓» в сравнении с установленными граничными значениями). Описанные случаи взаимодействия ЛС основаны на исследованиях, проведенных с применением комбинации велпатасвир/софосбувир или велпатасвира и софосбувира как отдельных действующих веществ, или же существуют предпосылки для взаимодействия ЛС, обусловленных применением комбинации велпатасвир/софосбувир. В таблицу включены не все препараты.

Таблица 5

Взаимодействия между препаратом Эпклюза^® и другими лекарственными препаратами

^aСреднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики совместно принимаемого препарата с исследуемым лекарственным препаратом отдельно или в комбинации. Отсутствие эффекта = 1,00.

^b Все исследования межлекарственных взаимодействий проводились с участием здоровых добровольцев.

^cПринимаемый в составе препарата Эпклюза^®.

^dОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 70–143%.

^e.Эти препараты относятся к классу, в котором представляется возможным предвидеть подобные случаи взаимодействия.

^fПределы биоэквивалентности/эквивалентности составляют 80–125%.

^gОтсутствие ограничений фармакокинетического взаимодействия составляет 50–200%.

Наибольшей документально зафиксированной дозой софосбувира и велпатасвира являлась однократная доза 1200 мг и однократная доза 500 мг соответственно. В исследованиях принимали участие взрослые здоровые добровольцы. При применении препарата в указанных дозах какого-либо неблагоприятного воздействия не отмечалось, а частота и тяжесть нежелательных явлений были аналогичны зарегистрированным в группах, получавших плацебо. Влияние более высоких доз неизвестно.

Специфический антидот на случай передозировки препарата Эпклюза^® отсутствует. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента на предмет выявления признаков интоксикации.

Лечение: проведение общих поддерживающих мероприятий, включая регулярный контроль основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может способствовать эффективному выведению доминирующего циркулирующего метаболита софосбувира, GS-331007 (коэффициент экстракции 53%). Учитывая то, что велпатасвир в значительной степени связывается с белками, гемодиализ вряд ли приведет к существенному выведению велпатасвира.

Препарат Эпклюза^® не следует одновременно применять с другими лекарственными препаратами, содержащими софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца (в частности, AV- или синоатриальная блокада). Наблюдались случаи жизнеугрожающей тяжелой брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) при применении софосбувир-содержащих режимов в сочетании с амиодароном. Брадикардия, как правило, возникала в течение нескольких часов или дней, но наблюдались также случаи с более длительным временем ее развития, в основном, до двух недель после начала лечения ВГС-инфекции.

Амиодарон должен применяться у пациентов, которые принимают препарат Эпклюза^®, только в случае, если другие альтернативные антиаритмические виды лечения не переносятся или противопоказаны.

В случае, если сопутствующий прием амиодарона считается необходимым, рекомендуется проводить тщательный мониторинг сердечных показателей пациентов в условиях стационара в течение первых 48 ч после начала совместного применения препаратов. После этого сердечный ритм следует контролировать в амбулаторных условиях или самостоятельно пациентом на ежедневной основе в течение не менее двух недель лечения.

Ввиду продолжительного периода полувыведения амиодарона, мониторинг сердечных показателей также должен осуществляться у пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев и должны начать прием препарата Эпклюза^®.

Всех пациентов, принимающих или недавно принимавших амиодарон, следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца (в частности, AV- или синоатриальной блокады) и порекомендовать незамедлительно обращаться за медицинской помощью в случае их возникновения.

Коинфекция ВГС/ВГВ (вирус гепатита В). Во время или после приема противовирусных препаратов прямого действия сообщалось о случаях повторной активации ВГВ, некоторые из которых приводили к летальным исходам. Скрининг на выявление ВГВ должен проводиться для всех пациентов перед началом лечения. Пациенты, имеющие сопутствующие коинфекции ВГС/ВГВ, имеют риск повторной активации ВГВ, поэтому их состояние следует отслеживать и контролировать в соответствии с действующими клиническими руководствами.

Пациенты с неудачей лечения по схеме, включающей NS5A. Клинические данные, подтверждающие эффективность софосбувира/велпатасвира для лечения пациентов, продемонстрировавших отсутствие результатов предыдущего лечения режимом, включающим другой ингибитор NS5A, отсутствуют. Тем не менее на основании вариантов, ассоциированных с резистентностью к NS5A, обычно наблюдавшихся у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения, включающего другой ингибитор NS5A, фармакологии велпатасвира in vitro, а также результатов лечения в исследованиях фазы 3 с применением софосбувира/велпатасвира у пациентов, ранее не получавших лечение режимом, содержащим ингибитор NS5A и исходно имевших варианты, ассоциированные с резистентностью к NS5A, лечение препаратом Эпклюза^® + РБВ в течение 24 недель может быть рассмотрено для пациентов с неудачей предыдущего лечения, включающего NS5A, и с высоким риском прогрессирования клинического заболевания при отсутствии альтернативных вариантов лечения.

Почечная недостаточность. Данные по безопасности применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) и с терминальной стадией почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа, ограничены. Препарат Эпклюза^® можно назначать данным группам пациентов (коррекция дозы при этом не требуется) в тех случаях, когда другие возможные варианты терапии не доступны (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»). При использовании препарата Эпклюза^® в комбинации с РБВ у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин необходимо также ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению РБВ (см. «Фармакокинетика»).

Применение совместно с умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома Р450. Лекарственные препараты, которые являются умеренными индукторами P-gp и/или умеренными индукторами изоферментов цитохрома P450 (например, эфавиренз, модафинил, окскарбазепин или рифапентин), могут снижать концентрации софосбувира или велпатасвира в плазме крови, что может привести к ослаблению терапевтического действия препарата Эпклюза^®. Совместное применение препарата Эпклюза^® с такими препаратами не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Применение совместно с некоторыми схемами антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции. Препарат Эпклюза^® увеличивает экспозицию тенофовира, особенно при совместном применении со схемой лечения ВИЧ, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения препарата Эпклюза^® и фармакокинетического усилителя не установлена. Необходимо оценивать потенциальные риски и пользу, связанные с одновременным приемом препарата Эпклюза^® и комбинированного препарата с фиксированными дозами, содержащего элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или с приемом тенофовира дизопроксила фумарата совместно с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно у пациентов с повышенным риском почечной дисфункции. Пациенты, принимающие препарат Эпклюза^® совместно с такими препаратами, как элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира дизопроксила фумарат и усиленный ингибитор протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на предмет возникновения нежелательных реакций, связанных с тенофовиром. Для ознакомления с рекомендациями по контролю функции почек см. инструкцию по медицинскому применению препаратов, в состав которых входят тенофовира дизопроксила фумарат, эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат или элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат.

Применение у пациентов с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом может отмечаться улучшение контроля глюкозы, что может приводить к симптоматической гипогликемии после начала лечения препаратами прямого противовирусного действия для лечения гепатита C. Следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, начинающих лечение препаратами прямого противовирусного действия, особенно в течение первых 3 месяцев, и при необходимости корректировать лекарственную терапию сахарного диабета. Врач, отвечающий за лечение пациента с сахарным диабетом, должен быть проинформирован о начале лечения гепатита С препаратами прямого противовирусного действия.

Цирроз класса С по классификации ЧПТ. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® не оценивалась у пациентов с циррозом класса С по классификации Чайлд-Пью-Туркотт (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию печени. Безопасность и эффективность препарата Эпклюза^® у пациентов, инфицированных ВГС, перенесших трансплантацию печени, не оценивалась. При принятии решения относительно лечения с применением препарата Эпклюза^® согласно рекомендуемому дозированию (см. «Способ применения и дозы») следует руководствоваться оценкой потенциальных рисков и пользы для каждого пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Эпклюза^® не оказывает или оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 400 мг. По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства». По 28 табл. во флаконе белого цвета, вместимостью 75 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Свободное пространство флакона заполняют упаковочным материалом из полиэфирного волокна.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона с контролем первого вскрытия.

Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия./Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada, 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada. 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Выпускающий контроль качества. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Владелец регистрационного удостоверения. Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания/Gilead Sciences International Ltd, UK, Flowers Вuilding, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу. ООО «Гилеад Сайенсиз Раша». Российская Федерация, 125196, Москва, ул. Лесная, 9.

Тел.: (495) 139-95-00.

e-mail: drugsafety.russia@gilead.com

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada. 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Патеон Инк., Канада/Patheon Inc., Canada 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Вторичная упаковка, выпускающий контроль качества. Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»). 305022, Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18.

Организация, принимающая претензии потребителей. Открытое акционерное общество «Фармстандарт-Лексредства» (ОАО «Фармстандарт-Лексредства»). 305022, Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, д. 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13.

www.pharmstd.ru

По рецепту.

RU-EPC-0344-02-2023