Эторелекс^® (Etorelex)

Содержание

Product monograph, 2021.

Эторикоксиб — порошок от белого до кремового цвета. Эторикоксиб легкорастворим в метаноле, тетрагидрофуране, диметилсульфоксиде, метилэтилкетоне, диметилформамиде и хлороформе. Эторикоксиб растворим в изопропилацетате, этаноле и толуоле, малорастворим в 2-пропаноле и практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 358,84.

Механизм действия

Эторикоксиб является пероральным, селективным ингибитором ЦОГ-2 в терапевтическом диапазоне доз.

В клинических исследованиях эторикоксиб вызывал дозозависимое ингибирование ЦОГ-2 без ингибирования ЦОГ-1 в дозах до 150 мг ежедневно. Эторикоксиб не ингибировал синтез ПГ в желудке и не влиял на функцию тромбоцитов.

ЦОГ отвечает за выработку ПГ. Идентифицированы две изоформы, ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 — это изоформа фермента, которая, как было показано, индуцируется провоспалительными стимулами и, как предполагается, в первую очередь отвечает за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также участвует в овуляции, имплантации и закрытии артериального протока, регуляции функции почек и функций ЦНС (индукция лихорадки, восприятие боли и когнитивные функции), может играть определенную роль в заживлении язв. ЦОГ-2 была обнаружена в тканях вокруг язв желудка у человека, но ее значение для заживления язв не установлено.

Фармакокинетика

Абсорбция

Перорально принимаемый эторикоксиб хорошо всасывается. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100%. На фоне однократного ежедневного приема в дозе 120 мг до состояния равновесия С_max в плазме (геометрическое среднее — 3,6 мкг/мл) наблюдалась примерно через 1 ч после приема взрослыми натощак. Средняя геометрическая AUC_0–24 составляла 37,8 мкг·ч/мл. Фармакокинетика эторикоксиба линейна в терапевтическом диапазоне доз.

Прием пищи (высококалорийная еда) не повлиял на степень абсорбции эторикоксиба после приема дозы 120 мг. Скорость всасывания была нарушена, что привело к снижению C_max на 36% и увеличению T_max на 2 ч. Эти данные не считаются клинически значимыми. В клинических исследованиях эторикоксиб назначался без учета приема пищи.

Распределение

Эторикоксиб примерно на 92% связывается с белками плазмы крови человека в диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл. V_ss у человека составлял приблизительно 120 л. Эторикоксиб проникает через плаценту у крыс и кроликов, а также ГЭБ у крыс.

Биотрансформация

Эторикоксиб интенсивно метаболизируется, при этом в моче в виде исходного препарата выделяется <1% от принятой дозы. Основной путь метаболизма с образованием 6'-гидроксиметильного производного катализируется ферментами, содержащими CYP. CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro показывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной метаболический путь, но их количественная роль in vivo не изучена.

У человека было выявлено пять метаболитов. Основным метаболитом является производное 6'-карбоновой кислоты эторикоксиба, образующееся при дальнейшем окислении его 6'-гидроксиметильного производного. Эти основные метаболиты либо не проявляют измеримой активности, либо проявляют лишь слабую активность в качестве ингибиторов ЦОГ-2. Ни один из этих метаболитов не ингибирует ЦОГ-1.

Экскреция

После в/в введения радиоактивно меченного эторикоксиба здоровым добровольцам в однократной дозе 25 мг 70% радиоактивности было выведено с мочой и 20% — с фекалиями, в основном в виде метаболитов. Менее 2% было выведено в виде неизмененного эторикоксиба.

Элиминация эторикоксиба происходит почти исключительно путем метаболизма с последующей почечной экскрецией. Стабильные концентрации эторикоксиба достигаются в течение семи дней после однократного ежедневного приема в дозе 120 мг, при этом коэффициент накопления составляет примерно 2, что соответствует Т_1/2 примерно 22 ч. Плазменный клиренс после в/в введения 25 мг оценивается примерно в 50 мл/мин.

Особые группы пациентов

Дети. Фармакокинетика эторикоксиба у педиатрических пациентов (<12 лет) не изучалась.

В исследовании (n=16), проведенном с участием подростков (от 12 до 17 лет) весом от 40 до 60 кг, принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день, и весом >60 кг, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в день, фармакокинетические параметры были аналогичны таковым у взрослых, принимавших эторикоксиб в дозе 90 мг 1 раз в день. Безопасность и эффективность применения эторикоксиба у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст (>65 лет). Фармакокинетика у пожилых людей (65 лет и старше) аналогична таковой у молодых.

Пол. Фармакокинетика эторикоксиба сходна у мужчин и женщин.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день, средняя AUC была примерно на 16% выше по сравнению со здоровыми людьми, принимавшими эторикоксиб по той же схеме. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), принимавших эторикоксиб 60 мг каждые два дня, средняя AUC была такой же, как у здоровых людей, принимавших эторикоксиб 60 мг 1 раз в день; эторикоксиб в дозе 30 мг 1 раз в день в этой популяции не изучался. Клинические и фармакокинетические данные у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией (≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Фармакокинетика однократной дозы эторикоксиба 120 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени и пациентов с конечной стадией хронической болезни почек, находящихся на гемодиализе, существенно не отличалась от таковой у здоровых людей. Гемодиализ не оказывал значительного влияния на элиминацию (клиренс при диализе составляет приблизительно 50 мл/мин) (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Доклинические данные по безопасности

В доклинических исследованиях показано, что эторикоксиб не является генотоксичным. Эторикоксиб не был канцерогенным у мышей. У крыс развивались гепатоцеллюлярные и фолликулярно-клеточные аденомы щитовидной железы при дозе, превышающей в 2 раза суточную дозу для человека (90 мг), при системном воздействии ежедневного введения в течение примерно двух лет. Гепатоцеллюлярные и фолликулярно-клеточные аденомы щитовидной железы, наблюдаемые у крыс, считаются следствием специфического для крыс механизма, связанного с индукцией печеночных ферментов CYP450. Не было доказано, что эторикоксиб вызывает индукцию печеночных ферментов CYP3A у людей.

У крыс желудочно-кишечная токсичность эторикоксиба возрастала с увеличением дозы и времени воздействия. В 14-недельном исследовании токсичности эторикоксиб вызывал язвы ЖКТ при дозах, превышающих терапевтическую дозу для человека. В 53- и 106-недельных исследованиях токсичности язвы ЖКТ также наблюдались при воздействии, сравнимом с терапевтической дозой у человека. У собак при воздействии высоких доз наблюдались почечные и желудочно-кишечные аномалии.

Эторикоксиб не был тератогенным в исследованиях репродуктивной токсичности, проведенных на крысах при дозе 15 мг/кг/сут (это примерно в 1,5 раза превышает суточную дозу для человека (90 мг) при системном воздействии). У кроликов наблюдалось связанное с введением увеличение сердечно-сосудистых пороков развития при экспозиции ниже клинического воздействия при суточной дозе для человека (90 мг). Однако не было отмечено связанных с лечением внешних или скелетных пороков развития плода. У крыс и кроликов наблюдалось дозозависимое увеличение постимплантационных потерь при воздействии, превышающем или равном 1,5-кратному воздействию на человека (см. «Противопоказания» и «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Эторикоксиб выделяется в молоко кормящих крыс в концентрациях, примерно в два раза превышающих концентрации в плазме крови. Наблюдалось снижение массы тела у новорожденных, матерям которых вводили эторикоксиб во время лактации.

Клинические исследования

Эффективность

У пациентов с остеоартритом (ОА) эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день обеспечивал значительное купирование боли и улучшение оценки пациентами состояния болезни. Эти положительные эффекты наблюдались уже на второй день терапии и сохранялись в течение 52 нед. Исследования с использованием эторикоксиба в дозе 30 мг 1 раз в день продемонстрировали эффективность, превосходящую плацебо, в течение 12-недельного периода лечения (с использованием тех же оценок, что и в вышеуказанных исследованиях). В исследовании по подбору доз эторикоксиб в дозе 60 мг продемонстрировал значительно большее улучшение по сравнению с дозой 30 мг по всем 3 первичным конечным точкам в течение 6 нед лечения. Доза 30 мг не изучалась при ОА кистей рук.

У пациентов с ревматоидным артритом (РА) эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг 1 раз в день обеспечивал значительное купирование боли, воспаления и увеличение подвижности. В исследованиях, оценивавших дозу 60 и 90 мг, эти положительные эффекты сохранялись в течение 12-недельного периода лечения. В исследовании, в котором оценивалась доза 60 мг по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг 1 раз в день и в дозе 90 мг 1 раз в день был более эффективным, чем плацебо. Доза 90 мг превосходила дозу 60 мг по общей оценке боли пациентами (визуальная аналоговая шкала 0–100 мм), среднее улучшение составило −2,71 мм (95% ДИ: −4,98; −0,45 мм).

У пациентов, испытывающих приступы острого подагрического артрита, эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в течение восьмидневного периода лечения снимал умеренную или сильную боль в суставах и воспаление в степени, сравнимой с применением индометацина в дозе 50 мг 3 раза в день. Облегчение боли наблюдалось уже через 4 ч после начала лечения.

У пациентов с анкилозирующим спондилитом эторикоксиб в 90 мг 1 раз в день обеспечивал значительное улучшение боли, воспаления, скованности и функции позвоночника. Клиническая польза эторикоксиба наблюдалась уже на второй день после начала лечения и сохранялась на протяжении 52-недельного периода лечения. Во втором исследовании, в котором оценивалась доза 60 мг по сравнению с дозой 90 мг, эторикоксиб в дозе 60 мг ежедневно и 90 мг ежедневно продемонстрировал схожую эффективность по сравнению с напроксеном в дозе 1000 мг ежедневно. Среди пациентов, которые неадекватно реагировали на дозу 60 мг ежедневно в течение 6 нед, повышение дозы до 90 мг ежедневно улучшило оценку интенсивности спинальной боли (0–100 мм по визуальной аналоговой шкале) по сравнению с продолжением приема 60 мг ежедневно, в среднем улучшение составило −2,70 мм (95% ДИ: −4,88; −0,52 мм).

В клиническом исследовании, оценивающем послеоперационную боль при вмешательствах в стоматологии, эторикоксиб в дозе 90 мг назначали 1 раз в день в течение трех дней. У пациентов с умеренной болью на исходном уровне эторикоксиб в дозе 90 мг продемонстрировал анальгетический эффект, сходный с таковым ибупрофена в дозе 600 мг (16,11 против 16,39; p=0,722), и больший, чем у комбинации парацетамол + кодеин 600/60 мг (11, p<0,001) и плацебо (6,84, p<0,001) по показателю общего обезболивания в течение первых 6 ч (TOPARE). Доля пациентов, сообщивших об использовании анальгезирующих ЛС в течение первых 24 ч после приема, составила 40,8% для эторикоксиба в дозе 90 мг, 25,5% для ибупрофена в дозе 600 мг каждые 6 ч и 46,7% для комбинации парацетамол + кодеин 600/60 мг каждые 6 ч, по сравнению с 76,2% для плацебо. В этом исследовании медиана начала действия (ощутимого обезболивания) эторикоксиба в дозе 90 мг составила 28 мин после приема.

Безопасность

Многонациональная долгосрочная программа по лечению артрита с применением эторикоксиба и диклофенака (MEDAL). Программа MEDAL — это проспективно разработанная программа оценки результатов безопасности с точки зрения вмешательства для ССС, включающая объединенные данные трех рандомизированных двойных слепых активных сравнительных контролируемых исследований — MEDAL, EDGE II и EDGE.

Исследование MEDAL — исследование, длительность которого определялась достижением конечного результата в отношении ССС, в котором приняли участие 17804 пациента с ОА и 5700 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 60 (ОА) или 90 мг (ОА и РА) или диклофенак в дозе 150 мг ежедневно в течение среднего периода 20,3 мес (максимум 42,3 мес, медиана 21,3 мес). В этом исследовании регистрировались только серьезные побочные реакции и прекращение приема ЛС из-за каких-либо побочных реакций.

В исследованиях EDGE и EDGE II сравнивали желудочно-кишечную переносимость эторикоксиба и диклофенака. Исследование EDGE включало 7111 пациентов с ОА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг ежедневно (в 1,5 раза больше дозы, рекомендованной при ОА) или диклофенак в дозе 150 мг ежедневно в течение среднего периода 9,1 мес (максимум 16,6 мес, медиана 11,4 мес). В исследовании EDGE II участвовали 4086 пациентов с РА, получавших эторикоксиб в дозе 90 мг ежедневно или диклофенак в дозе 150 мг ежедневно в течение среднего периода 19,2 мес (максимум 33,1 мес, медиана 24 мес).

В объединенной программе MEDAL 34701 пациент с ОА или РА получал лечение в среднем в течение 17,9 мес (максимум 42,3 мес, медиана 16,3 мес), при этом около 12800 пациентов получали лечение более 24 мес. Пациенты, включенные в программу, имели широкий спектр сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных факторов риска на исходном уровне. Пациенты с недавней историей инфаркта миокарда, шунтирования коронарных артерий или чрескожного коронарного вмешательства в течение 6 мес, предшествующих включению в программу, были исключены. В исследованиях разрешалось применение гастропротекторных средств и низких доз ацетилсалициловой кислоты.

Общая безопасность. Между эторикоксибом и диклофенаком не наблюдалось существенной разницы в частоте сердечно-сосудистых тромботических явлений. Кардиоренальные побочные реакции наблюдались чаще при применении эторикоксиба, чем диклофенака, и этот эффект был дозозависимым (см. конкретные результаты ниже). Желудочно-кишечные и печеночные побочные реакции наблюдались значительно чаще при применении диклофенака, чем эторикоксиба. Частота побочный реакций в исследованиях EDGE и EDGE II, а также побочных реакций, которые считались серьезными или привели к прекращению приема ЛС в исследовании MEDAL, была выше при применении эторикоксиба, чем диклофенака.

Безопасность в отношении ССС. Частота подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций (включая сердечные, цереброваскулярные и периферические сосудистые события) была сопоставима между эторикоксибом и диклофенаком, данные обобщены в таблице 1. Не выявлено статистически значимых различий в частоте тромботических событий между эторикоксибом и диклофенаком во всех анализируемых подгруппах, включая пациентов с различным исходным сердечно-сосудистым риском. При отдельном рассмотрении относительные риски подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых серьезных побочных реакций при применении эторикоксиба в дозе 60 или 90 мг, по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, были сходными.

Таблица 1

Доля подтвержденных тромботических сердечно-сосудистых явлений (объединенная программа MEDAL)

¹ События на 100 пациенто-лет.

² n — общее количество пациентов, включенных в популяцию «по протоколу».

³ По протоколу — все события на фоне терапии или в течение 14 дней после ее прекращения (исключены пациенты, принимавшие <75% исследуемых препаратов или принимавшие неисследуемые НПВС >10% времени).

⁴ По назначенному лечению — все подтвержденные события до конца исследования (включая пациентов, потенциально подвергшихся вмешательству, не связанному с исследованием, после прекращения приема исследуемых препаратов). Общее число рандомизированных пациентов, n=17412 на эторикоксиб и 17289 на диклофенак.

Смертность от сердечно-сосудистых осложнений, как и общая смертность, была сходной между группами лечения эторикоксибом и диклофенаком.

Кардиоренальные явления. Примерно 50% пациентов, включенных в исследование MEDAL, имели гипертензию на исходном уровне. В ходе исследования частота прекращения приема ЛС из-за нежелательных явлений, связанных с гипертонией, была статистически значимо выше для эторикоксиба, чем для диклофенака. Частота нежелательных явлений, связанных с застойной сердечной недостаточностью (прекращение приема и серьезные события), была одинаковой при приеме эторикоксиба в дозе 60 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, но была выше при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг (статистически значимо для эторикоксиба 90 мг по сравнению с диклофенаком 150 мг в когорте MEDAL OA). Частота подтвержденных нежелательных явлений застойной сердечной недостаточности (серьезные события, которые привели к госпитализации или посещению отделения неотложной помощи) была незначительно выше при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и этот эффект зависел от дозы. Частота прекращения приема ЛС из-за побочных реакций, связанных с отеком, была выше у эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в дозе 150 мг, и этот эффект был дозозависимым (статистически значимым для эторикоксиба 90 мг, но не для эторикоксиба 60 мг).

Кардиоренальные результаты в исследованиях EDGE и EDGE II соответствовали описанным в исследовании MEDAL. В отдельных исследованиях программы MEDAL с применением эторикоксиба (60 или 90 мг) абсолютная частота прекращения лечения в любой группе составляла до 2,6% для гипертензии, до 1,9% для отеков и до 1,1% для застойной сердечной недостаточности, причем более высокая частота прекращения лечения наблюдалась при приеме эторикоксиба в дозе 90 мг, чем эторикоксиба в дозе 60 мг.

Переносимость в отношении ЖКТ в программе MEDAL. Значительно более низкая частота прекращения лечения из-за любого (например, диспепсия, боль в животе, язва) побочного действия со стороны ЖКТ наблюдалась при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком в каждом из трех исследований программы MEDAL. Показатели прекращения приема ЛС из-за побочных реакций со стороны ЖКТ на 100 пациенто-лет за весь период исследования были следующими: 3,23 для эторикоксиба и 4,96 для диклофенака в исследовании MEDAL, 9,12 для эторикоксиба и 12,28 для диклофенака в исследовании EDGE и 3,71 для эторикоксиба и 4,81 для диклофенака в исследовании EDGE II.

Безопасность в отношении ЖКТ в программе MEDAL. В целом реакции со стороны верхних отделов ЖКТ определялись как перфорации, язвы и кровотечения. Реакции со стороны верхних отделов ЖКТ, рассматривавшиеся как осложнение, включали перфорации, обструкции и осложненные кровотечения, реакции, которые не рассматривались как осложнение, включали неосложненные кровотечения и неосложненные язвы. Значительно более низкая частота общих реакций со стороны верхних отделов ЖКТ наблюдалась при применении эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. По частоте осложненных реакций существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком не наблюдалось. В отношении кровотечений из верхних отделов ЖКТ (осложненных и неосложненных, вместе взятых) не выявлено существенной разницы между эторикоксибом и диклофенаком. Преимущество эторикоксиба по сравнению с диклофенаком для верхних отделов ЖКТ не было статистически значимым у пациентов, принимавших одновременно ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе (около 33% пациентов).

В расчете на 100 пациенто-лет подтвержденные осложненные и неосложненные реакции со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы и кровотечения) составили 0,67 (95% ДИ: 0,57; 0,77) для эторикоксиба и 0,97 (95% ДИ: 0,85; 1,1) для диклофенака, что дает отношение рисков 0,69 (95% ДИ: 0,57; 0,83).

Оценка частоты подтвержденных событий со стороны верхних отделов ЖКТ у пожилых пациентов показала, что наибольшее снижение наблюдалось у пациентов в возрасте ≥75 лет — 1,35 (95% ДИ: 0,94; 1,87) против 2,78 (95% ДИ: 2,14; 3,56) событий на 100 пациенто-лет для эторикоксиба и диклофенака соответственно.

Частота подтвержденных реакций со стороны нижних отделов ЖКТ (перфорация тонкого или толстого кишечника, непроходимость или кровотечение) существенно не отличалась при применении эторикоксиба и диклофенака.

Безопасность в отношении развития гепатита в программе MEDAL. Применение эторикоксиба было связано со статистически значимо более низкой частотой прекращения приема из-за побочных реакций, связанных с печеночной недостаточностью, чем при приеме диклофенака. В объединенной программе MEDAL 0,3% пациентов, принимавших эторикоксиб, и 2,7 % пациентов, принимавших диклофенак, прекратили прием из-за нежелательных явлений, связанных с печеночной недостаточностью. Показатель на 100 пациенто-лет составил 0,22 для эторикоксиба и 1,84 для диклофенака (p<0,001 для эторикоксиба и диклофенака). Однако большинство печеночных побочных эффектов в программе MEDAL были несерьезными.

Дополнительные данные по тромботической сердечно-сосудистой безопасности. В клинических исследованиях, исключая изучение в рамках программы MEDAL, около 3100 пациентов принимали эторикоксиб в дозах ≥60 мг ежедневно в течение 12 нед или дольше. Не выявлено заметных различий в частоте подтвержденных серьезных тромботических сердечно-сосудистых событий между пациентами, получавшими эторикоксиб, плацебо или НПВС, не содержащие напроксен. Однако частота этих событий была выше у пациентов, получавших эторикоксиб, по сравнению с пациентами, получавшими напроксен 500 мг 2 раза в день. Разница в антитромбоцитарной активности между некоторыми НПВС, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение у пациентов с риском развития тромбоэмболических событий. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и следовательно, возможно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоксан тромбоцитов. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена.

Дополнительные данные по безопасности в отношении ЖКТ. В двух 12-недельных двойных слепых эндоскопических исследованиях кумулятивная частота гастродуоденальных изъязвлений была значительно ниже у пациентов, принимавших эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день, чем у пациентов, принимавших напроксен в дозе 500 мг 2 раза в день или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в день. У эторикоксиба частота возникновения язв была выше по сравнению с плацебо.

Исследование функции почек у пожилых людей. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с параллельными группами оценивало влияние 15-дневного лечения эторикоксибом (90 мг), целекоксибом (200 мг/сут), напроксеном (500 мг/сут) и плацебо на экскрецию натрия с мочой, АД и другие параметры функции почек у пациентов от 60 до 85 лет, соблюдающих диету по натрию, — 200 мэкв/сут. Эторикоксиб, целекоксиб и напроксен оказывали сходное влияние на выведение натрия с мочой в течение 2 нед лечения. Все активные компараторы показали повышение сАД по сравнению с плацебо, однако применение эторикоксиба было связано со статистически значимым повышением на 14-й день по сравнению с целекоксибом и напроксеном (среднее изменение сАД по сравнению с исходным уровнем: эторикоксиб — 7,7 мм рт.ст, целекоксиб — 2,4, напроксен — 3,6 мм рт.ст).

Симптоматическое облегчение остеоартрита, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, а также болей и признаков воспаления, связанных с острым подагрическим артритом у взрослых и подростков 16 лет и старше.

Краткосрочное лечение умеренной боли, связанной с хирургическими вмешательствами в стоматологии у взрослых и подростков 16 лет и старше.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к эторикоксибу; активная пептическая язва или активное желудочно-кишечное  кровотечение; пациенты, у которых после приема ацетилсалициловой кислоты или НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, наблюдаются    бронхоспазм, острый ринит, полипы в носу, ангионевротический отек, крапивница или реакции аллергического типа; тяжелая печеночная недостаточность (сывороточный альбумин <25 г/л или ≥10 баллов по шкале Чайлд-Пью); расчетный почечный Cl креатинина <30 мл/мин; воспалительные заболевания кишечника; застойная сердечная недостаточность (II–IV стадии по NYHA); пациенты с гипертонической болезнью, у которых АД постоянно находится на уровне выше 140/90 мм рт.ст. и не поддается фармакологическому и клиническому контролю; установленная ИБС, заболевание периферических артерий и/или цереброваскулярное заболевание; беременность и кормление грудью; дети и подростки до 16 лет.

Эторикоксиб противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»). Если во время лечения женщина забеременела, прием эторикоксиба следует прекратить.

Отсутствуют клинические данные о беременных, подвергшихся воздействию эторикоксиба. Исследования на животных показали заметную репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для женщин при беременности неизвестен. Эторикоксиб, как и другие ЛС, ингибирующие синтез ПГ, может вызвать инертность матки и преждевременное закрытие артериального протока в последнем триместре беременности.

Неизвестно, выделяется ли эторикоксиб с молоком у женщин. Эторикоксиб выделяется в молоко кормящих крыс. Женщины, применяющие эторикоксиб, не должны кормить грудью (см. «Противопоказания»).

Влияние на фертильность. Применение эторикоксиба, как и любого другого ингибитора ЦОГ-2, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность.

Обзор профиля безопасности

В клинических исследованиях безопасность эторикоксиба оценивалась у 9295 человек, включая 6757 пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом (около 600 пациентов с ОА или РА получали лечение в течение одного года или дольше).

В клинических исследованиях профиль побочных действий был схожим у пациентов с ОА или РА, получавших эторикоксиб в течение одного года или дольше.

В клиническом исследовании при остром подагрическом артрите пациенты принимали эторикоксиб 120 мг 1 раз в день в течение восьми дней. Профиль побочных эффектов в этом исследовании был в целом схож с тем, о котором сообщалось в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.

В программе оценки безопасности в отношении ССС, включавшей объединенные данные трех активных сравнительных контролируемых исследований, 17412 пациентов с ОА или РА принимали эторикоксиб (60 или 90 мг) в течение примерно 18 мес. Данные по безопасности и подробности этой программы см. «Фармакология», Клинические иследования.

В клинических исследованиях с участием 614 пациентов с острой послеоперационной зубной болью, получавших эторикоксиб (90 или 120 мг), профиль нежелательных явлений был в целом аналогичен таковому, о котором сообщалось в объединенных исследованиях ОА, РА и хронической боли в пояснице.

В таблице 2 приведены побочные реакции, о которых сообщалось с частотой, превышающей плацебо, в клинических исследованиях у пациентов с ОА, РА, хронической болью в пояснице или анкилозирующим спондилитом, получавших эторикоксиб в дозе 30, 60 или 90 мг в течение 12 нед, в исследованиях в рамках программы MEDAL в течение 3,5 года, в краткосрочных исследованиях острой боли в течение 7 дней или в пострегистрационных наблюдениях.

Таблица 2

¹ Категория частоты: определяется для каждого термина нежелательного явления по частоте встречаемости, о которой сообщается в базе данных клинических исследований: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко(<1/10000).

² Эта побочная реакция была выявлена в ходе пострегистрационнго наблюдения. Ее частота была оценена на основе наибольшей частоты, наблюдавшейся в клинических исследованиях, объединенных по показаниям и утвержденной дозе.

³ Гиперчувствительность включает термины аллергия, лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, гиперчувствительность, гиперчувствительность неуточненная, реакция гиперчувствительности и неспецифическая аллергия.

⁴ На основании анализа данных долгосрочных контролируемых клинических исследований плацебо и с активным контролем, селективные ингибиторы ЦОГ-2 повышали риск развития серьезных тромботических артериальных событий, включая инфаркт миокарда и инсульт. По существующим данным, абсолютное увеличение риска таких событий не выше 1% в год (нечасто).

В связи с применением НПВС были зарегистрированы следующие серьезные побочные реакции, которые нельзя исключить для эторикоксиба: нефротоксичность, включая интерстициальный нефрит и нефротический синдром.

ФДВ

Пероральные антикоагулянты. У пациентов, стабилизированных на длительной терапии варфарином, прием эторикоксиба в дозе 120 мг/сут был связан с увеличением МНО и ПВ примерно на 13%. Поэтому у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты, следует контролировать ПВ, особенно в первые несколько дней после начала применения эторикоксиба или изменения его дозы (см. «Меры предосторожности»).

Диуретики, ингибиторы АПФ и АРА II. НПВС могут снижать эффект диуретиков и других антигипертензивных ЛС. У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, обезвоживание или пожилые пациенты с нарушением функции почек) совместный прием ингибитора АПФ или АРА II и ингибиторов ЦОГ может привести к дальнейшему ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, которая обычно обратима. Это взаимодействие следует учитывать у пациентов, принимающих эторикоксиб одновременно с ингибиторами АПФ или АРА II. Поэтому одновременное применение этих ЛС следует назначать с осторожностью, особенно у пожилых людей. У таких пациентов должна быть проведена адекватная гидратация, и следует уделить внимание мониторингу функции почек после начала сопутствующей терапии и периодически в дальнейшем.

Ацетилсалициловая кислота. В исследовании с участием здоровых добровольцев эторикоксиб в дозе 120 мг 1 раз в день в состоянии равновесия не влиял на антитромбоцитарную активность ацетилсалициловой кислоты (81 мг 1 раз в день). Эторикоксиб можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой в дозах, используемых для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (низкие дозы). Однако одновременное применение низких доз ацетилсалициловой кислоты с эторикоксибом может привести к увеличению частоты развития язв ЖКТ или других осложнений, по сравнению с применением только эторикоксиба. Не рекомендуется одновременный прием эторикоксиба с ацетилсалициловой кислотой в дозах, превышающих профилактические, или с другими НПВС (см. «Меры предосторожности»).

Циклоспорин и такролимус. Взаимодействие этих ЛС и эторикоксиба не изучалось, однако совместное применение циклоспорина или такролимуса с любым НПВС может усилить их нефротоксическое действие. При совместном применении эторикоксиба и любого из этих ЛС следует контролировать функцию почек.

ФКВ

Влияние эторикоксиба на фармакокинетику других ЛС

Литийсодержащие ЛС. НПВС снижают почечную экскрецию лития и, следовательно, повышают уровень лития в плазме крови. При необходимости применения такого сочетания следует тщательно контролировать уровень лития в крови и корректировать дозу лития во время их совместного приема и после отмены НПВС.

Метотрексат. В двух исследованиях изучалось действие эторикоксиба в дозах 60, 90 или 120 мг 1 раз в день в течение семи дней у пациентов, получавших метотрексат для лечения РА в дозах от 7,5 до 20 мг 1 раз в неделю. Эторикоксиб в дозах 60 и 90 мг не оказывал влияния на концентрацию метотрексата в плазме крови или почечный клиренс. В одном исследовании эторикоксиб в дозе 120 мг не оказывал влияния, но в другом исследовании увеличивал концентрацию метотрексата в плазме крови на 28% и снижал его почечный клиренс на 13%. При одновременном приеме эторикоксиба и метотрексата рекомендуется адекватный мониторинг токсичности, связанной с метотрексатом.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение эторикоксиба в дозе 60 мг и перорального контрацептива (35 мкг этинилэстрадиола и 0,5–1 мг норэтиндрона) в течение 21 дня, увеличивало AUC_0–24 этинилэстрадиола на 37%. Эторикоксиб в дозе 120 мг, принимаемый с тем же пероральным контрацептивом одновременно или с разницей в 12 ч, увеличивал AUC_0–24 этинилэстрадиола на 50–60%. Это увеличение концентрации этинилэстрадиола следует учитывать при выборе перорального контрацептива для совместного применения с эторикоксибом. Повышение экспозиции этинилэстрадиола может увеличить частоту побочных реакций, связанных с пероральными контрацептивами (например, венозные тромбоэмболические события у женщин из группы риска).

ЗГТ. Одновременное применение в течение 28 дней эторикоксиба в дозе 120 мг и ЗГТ, состоящей из конъюгированных эстрогенов (0,625 мг премарина), увеличивало среднее равновесное значение AUC_0–24 неконъюгированного эстрона (41%), эквилина (76%) и 17-β-эстрадиола (22%). Влияние рекомендуемых доз эторикоксиба (30, 60 и 90 мг) при длительном применении не изучалось. Влияние эторикоксиба в дозе 120 мг на AUC_0–24 этих эстрогенных компонентов премарина было более чем в 2 раза меньше наблюдаемого при приеме только премарина и увеличении дозы с 0,625 до 1,25 мг. Клиническая значимость этих данных неизвестна, более высокие дозы премарина в комбинации с эторикоксибом не изучались. Это увеличение концентрации эстрогенов следует учитывать при выборе постменопаузальной гормональной терапии при совместном применении с эторикоксибом, поскольку увеличение воздействия эстрогенов может повысить риск развития побочных реакций, связанных с ЗГТ.

Преднизон/преднизолон. В исследованиях взаимодействия эторикоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику преднизона/преднизолона.

Дигоксин. Прием эторикоксиба в дозе 120 мг 1 раз в день в течение 10 дней здоровыми добровольцами не изменял равновесную плазменную AUC_0–24 или почечную элиминацию дигоксина. Наблюдалось увеличение C_max дигоксина (приблизительно на 33%). Это увеличение, как правило, не имеет клинического значения для большинства пациентов. Однако при одновременном приеме эторикоксиба и дигоксина следует контролировать состояние пациентов с высоким риском токсичности дигоксина.

Влияние эторикоксиба на препараты, метаболизируемые сульфотрансферазами

Эторикоксиб является ингибитором активности сульфотрансфераз человека, в частности SULT1E1, и, как было показано, повышает концентрацию этинилэстрадиола в сыворотке крови. Хотя знания о влиянии сульфотрансфераз в настоящее время ограничены, а клинические последствия для многих ЛС еще изучаются, следует проявлять осторожность при одновременном назначении эторикоксиба с другими ЛС, которые в основном метаболизируются сульфотрансферазами человека (например, пероральный сальбутамол и миноксидил).

Влияние эторикоксиба на ЛС, метаболизируемые изоферментами CYP450

На основании исследований in vitro, ожидается, что эторикоксиб не ингибирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4. В исследовании с участием здоровых добровольцев ежедневный прием эторикоксиба в дозе 120 мг не изменял активность печеночного CYP3A4 по результатам дыхательного теста с эритромицином.

Влияние других препаратов на фармакокинетику эторикоксиба

Основной путь метаболизма эторикоксиба зависит от ферментов CYP450. CYP3A4, по-видимому, участвует в метаболизме эторикоксиба in vivo. Исследования in vitro показывают, что CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 и CYP2C19 также могут катализировать основной путь метаболизма, но их количественная роль in vivo не изучалась.

Кетоконазол. Кетоконазол, сильный ингибитор CYP3A4, принимаемый в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 11 дней здоровыми добровольцами, не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы 60 мг эторикоксиба (увеличение AUC на 43%).

Вориконазол и миконазол. Совместный пероральный прием вориконазола или применение местного геля миконазола, сильных ингибиторов CYP3A4, и эторикоксиба вызывало небольшое увеличение фармакологической активности эторикоксиба, но этот эффект не считается клинически значимым.

Рифампицин. Совместное назначение эторикоксиба и рифампицина, сильного индуктора изоферментов CYP450, привело к снижению концентрации эторикоксиба в плазме крови на 65%. Это взаимодействие может привести к рецидиву симптомов заболевания при совместном приеме эторикоксиба с рифампицином. Хотя эта информация может послужить основанием для увеличения дозы эторикоксиба, нет данных о действии эторикоксиба в повышенной дозе при его комбицнации с рифампицином, поэтому увеличение дозы не рекомендуется.

Антациды. Антациды не влияют на фармакокинетику эторикоксиба в клинически значимой степени.

В клинических исследованиях применение разовых доз эторикоксиба до 500 мг и многократных доз до 150 мг/сут в течение 21 дня не привело к значительной токсичности. Имеются сообщения об острой передозировке эторикоксиба, хотя в большинстве случаев о побочных эффектах не сообщалось. Наиболее часто наблюдаемые нежелательные явления соответствовали профилю безопасности эторикоксиба (например, желудочно-кишечные, кардиоренальные явления).

Лечение: в случае передозировки целесообразно применить обычные меры поддержки, например удалить неабсорбированный эторикоксиб из ЖКТ, проводить клинический мониторинг и при необходимости — поддерживающую терапию.

Эторикоксиб не удаляется при гемодиализе, неизвестно, удаляется ли эторикоксиб при перитонеальном диализе.

Перорально, может приниматься с пищей или натощак. При приеме эторикоксиба натощак действие ЛС может наступить быстрее. Это следует учитывать, когда необходимо добиться быстрого достижения клинического эффекта. Следует использовать как можно более короткий курс и наименьшую эффективную суточную дозу. Следует периодически пересматривать потребность пациента в облегчении симптомов и ответ на терапию, особенно у пациентов с ОА. Режим дозирования зависит от показания и состояния пациента.

Влияние на ЖКТ

У пациентов, получавших эторикоксиб, наблюдались осложнения со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорации, язвы или кровотечения), некоторые из которых приводили к летальному исходу.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении эторикоксиба у пациентов с повышенным риском развития желудочно-кишечных осложнений при применении НПВС, пожилых людей, пациентов, принимающих одновременно любые другие НПВС или ацетилсалициловую кислоту, а также пациентов с предшествующей историей заболеваний ЖКТ, таких как язва и кровотечение в ЖКТ.

При одновременном применении эторикоксиба и ацетилсалициловой кислоты (даже в низких дозах) возрастает риск развития побочных реакций со стороны ЖКТ (изъязвление или другие желудочно-кишечные осложнения). Значительная разница в безопасности в отношении ЖКТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 + ацетилсалициловая кислота и НПВС + ацетилсалициловая кислота не была продемонстрирована в долгосрочных клинических исследованиях.

Влияние на ССС

Клинические исследования показывают, что применение селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть связано с риском развития тромботических осложнений (особенно инфаркт миокарда и инсульт) по сравнению с плацебо-контролем и некоторыми НПВС. Поскольку сердечно-сосудистые риски при применении эторикоксиба могут возрастать с увеличением его дозы и продолжительности приема, следует использовать как можно более короткий курс и наименьшую для получения нужного эффека суточную дозу. Следует периодически пересматривать потребность пациента в облегчении симптомов и ответ на терапию, особенно у пациентов с ОА (см. «Противопоказания», «Побочные действия»).

Пациенты с существенными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например, гипертоническая болезнь, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение) должны получать лечение эторикоксибом только после тщательного обследования.

Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не являются заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний из-за отсутствия у них антитромбоцитарного эффекта. Поэтому не следует прекращать антитромбоцитарную терапию (см. «Взаимодействие»).

Влияние на почки

Почечные ПГ могут играть компенсаторную роль в поддержании почечной перфузии. Поэтому в условиях нарушенной почечной перфузии прием эторикоксиба может вызвать снижение образования ПГ и, во вторую очередь, почечного кровотока и тем самым ухудшить функцию почек. Наибольшему риску такой реакции подвержены пациенты с уже существующим значительным нарушением функции почек, некомпенсированной сердечной недостаточностью или циррозом. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек.

Задержка жидкости, отеки и гипертония

Как и в случае с другими ингибиторами синтеза ПГ, у пациентов, принимающих эторикоксиб, наблюдались задержка жидкости, отеки и гипертония. Применение всех НПВС, включая эторикоксиб, может быть связано с  началом или рецидивом застойной сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность у пациентов с сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка или гипертензией в анамнезе, а также у пациентов с уже существующими отеками другой этиологии. При наличии клинических признаков ухудшения состояния этих пациентов следует принять соответствующие меры, включая прекращение приема эторикоксиба.

Прием эторикоксиб может быть связан с более частой и тяжелой гипертензией, чем прием некоторых других НПВС и селективных ингибиторов ЦОГ-2, особенно в высоких дозах. Поэтому гипертензию следует контролировать до начала лечения эторикоксибом (см. «Противопоказания») и уделять особое внимание контролю АД во время лечения эторикоксибом. АД следует контролировать в течение 2 нед после начала лечения и периодически после прекращения приема эторикоксиба. Если АД значительно повышается, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Влияние на печень

Сообщалось о повышении уровня АЛТ и/или АСТ (≥3×ВГН) примерно у 1% пациентов в клинических исследованиях, получавших в течение года эторикоксиб в дозе 30, 60 и 90 мг/сут.

Пациенты с симптомами и/или признаками, указывающими на нарушение функции печени, или имеющие аномальные функциональные пробы печени, должны находиться под наблюдением врача-специалиста. При появлении признаков печеночной недостаточности или выявлении постоянно аномальных показателей функциональных проб печени (>3×ВГН) прием эторикоксиба следует прекратить.

Общие эффекты

Если во время лечения у пациентов ухудшается любая из описанных выше функций системы органов, следует принять соответствующие меры и рассмотреть вопрос о прекращении терапии эторикоксибом. При применении эторикоксиба у пожилых людей и пациентов с нарушениями функции почек, печени или сердца следует осуществлять соответствующий клинический контроль.

Следует соблюдать осторожность при начале лечения эторикоксибом пациентов с обезвоживанием. Перед началом терапии эторикоксибом рекомендуется провести регидратацию пациентов.

В ходе пострегистрационных наблюдений были получены данные о возникновении серьезных кожных реакциях, некоторые из них со смертельным исходом, включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Эти реакции возникали очень редко в связи с применением НПВС и некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2. Пациенты подвергаются наибольшему риску развития этих реакций в начале курса терапии, причем начало реакции в большинстве случаев происходит в течение первого месяца лечения. Сообщалось о возникновении серьезных реакций гиперчувствительности (таких как анафилаксия и ангионевротический отек) у пациентов, принимающих эторикоксиб (см. «Побочные действия»). Применение некоторых селективных ингибиторов ЦОГ-2  связано с повышенным риском проявления кожных реакций у пациентов с анамнезом любой лекарственной аллергии. Прием эторикоксиба следует прекратить при первом появлении кожной сыпи, поражений слизистых оболочек или любых других признаков гиперчувствительности.

Эторикоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления.

Следует соблюдать осторожность при совместном назначении эторикоксиба с варфарином или другими пероральными антикоагулянтами (см. «Взаимодействие»).

Применение эторикоксиба, как и любого другого ЛС, ингибирующего ЦОГ/синтез ПГ, не рекомендуется женщинам, планирующим беременность (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Пациентам, испытывающим головокружение, вертиго или сонливость во время приема эторикоксиба, следует воздержаться от вождения автомобиля или работы с механизмами.