Энциклопедия РЛС
 / 
Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях
 /  Биктарви®

Биктарви®

0.008 ‰
Гилеад Сайнсиз Интернэшнл Лтд
Описание утверждено компанией-производителем
Описание препарата Биктарви® (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг+25 мг+200 мг) основано на официальной инструкции, утверждено компанией-производителем в 2024 году
Дата согласования: 22.01.2024
Особые отметки:
Отпускается по рецепту Жизненно необходимый и важнейший лекарственный препарат

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.
действующие вещества: 
биктегравир натрия52,45 мг
(в пересчете на биктегравир — 50 мг) 
тенофовира алафенамид фумарат28,04 мг
(в пересчете на тенофовира алафенамид — 25 мг) 
эмтрицитабин200,00 мг
вспомогательные вещества 
ядро таблетки: МКЦ; кроскармеллоза натрия; магния стеарат 
оболочка пленочная: Опадрай II коричневый 85F165072, содержащий поливиниловый спирт; титана диоксид; макрогол; тальк; краситель железа оксид красный и краситель железа оксид черный 

Описание лекарственной формы

Таблетки: капсулообразные, покрытые пленочной оболочкой фиолетово-коричневого цвета, с гравировкой «GSI» на одной стороне и «9883» на другой.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антиретровирусное.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Биктегравир является ингибитором переноса цепи интегразой (ингибитор интегразы), который связывается с активным участком интегразы и блокирует этап переноса цепи в процессе интеграции ретровирусной ДНК, который имеет ключевое значение в цикле репликации ВИЧ. Биктегравир обладает активностью против ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (НИОТ) и аналог 2’-дезоксицитидина. Эмтрицитабин фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабина трифосфата. Эмтрицитабина трифосфат подавляет репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ, что приводит к терминации цепи ДНК. Эмтрицитабин обладает активностью против ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В (ВГВ).

Тенофовира алафенамид является нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы (НтИОТ). представленный фосфонамидатом, который является пролекарством тенофовира (аналог 2’-дезоксиаденозинмонофосфата). Тенофовира алафенамид способен проникать в клетки, и благодаря повышенной стабильности в плазме крови и внутриклеточной активации посредством гидролиза катепсином A тенофовира алафенамид более эффективен, чем тенофовира дизопроксил, в нагрузке тенофовиром мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) (включая лимфоциты и другие клетки-мишени для ВИЧ) и макрофагов. Внутриклеточный тенофовир впоследствии фосфорилируется до фармакологически активного метаболита тенофовира дифосфата. Тенофовира дифосфат ингибирует репликацию ВИЧ путем встраивания в вирусную ДНК с помощью ОТ ВИЧ, что приводит к обрыву цепи ДНК. Тенофовир обладает противовирусной активностью в отношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и ВГВ.

Противовирусная активность in vitro

Противовирусная активность биктегравира в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения 50% эффективной концентрации (ЭК50) биктегравира находились в диапазоне от <0,05 до 6,6 нМ. Скорректированная по белку 95% эффективная концентрация (ЭК95) биктегравира составила 361 нМ (0,162 мкг/мл) в отношении дикого типа ВИЧ-1. Биктегравир показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. субтипы A, B, C, D, E, F и G (ЭК50 от <0,05 до 1,71 нмоль), и активность против ВИЧ-2 (ЭК50=1,1 нМ).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 оценивалась в лимфобластных клеточных линиях, клеточной линии MAGI CCR5 и МКПК. Значения ЭК50 эмтрицитабина находились в диапазоне от 0,0013 до 0,64 мкМ. Эмтрицитабин показал противовирусную активность в культуре клеток в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G ВИЧ-1 (ЭК50 от 0,007 до 0,075 мкмоль) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 от 0,007 до 1,5 мкМ).

Противовирусная активность тенофовира алафенамида в отношении лабораторных и клинических штаммов ВИЧ-1 подтипа В оценивалась на лимфобластных клеточных линиях, МКПК, первичных макрофагах/моноцитах и CD4+ Т-лимфоцитах. Значения ЭК50 тенофовира алафенамида находились в диапазоне от 2,0 до 14,7 нМ. Продемонстрирована активность тенофовира алафенамида в культуре клеток в отношении всех групп ВИЧ-1 (M, N, O), в т.ч. в отношении субтипов A, B, C, D, E, F и G (EC50 в диапазоне от 0,10 до 12,0 нМ) и активность в отношении ВИЧ-2 (ЭК50 в диапазоне от 0,91 до 2,63 нМ).

Резистентность

In vitro. В культурах клеток были выделены штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к биктегравиру. В одном из выделенных штаммов обнаружены замены M50I и R263K со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 1,3-, 2,2- и 2,9 раза для замен M50I, R263K и M50I+R263K соответственно. Во втором выделенном штамме были обнаружены замены T66I и S153F со снижением фенотипической чувствительности к биктегравиру в 0,4-, 1,9- и 0,5 раза для замен T66I, S153F и T66I+S153F соответственно.

Снижение чувствительности к эмтрицитабину связано с заменами M184V/I в ОТ ВИЧ-1 в культуре клеток.

Замена K65R в ОТ ВИЧ-1 приводила к снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к тенофовира алафенамиду; кроме того, временно наблюдалась замена K70E в ОТ ВИЧ-1. Замена K65R приводила к cлабому снижению чувствительности изолятов ВИЧ-1 к абакавиру, эмтрицитабину, тенофовиру и ламивудину. В in vitro исследованиях отбора лекарственной резистентности к тенофовира алафенамиду развития резистентности высокого уровня при продленном культивировании обнаружено не было.

In vivo. У пациентов, ранее не получавших лечения, в течение 144 недель двойной слепой фазы или 96 недель открытой расширенной фазы ни один пациент, получавший препарат Биктарви®, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=11 с данными). На момент включения в исследование у одного ранее не получавшего лечения пациента имелись мутации резистентности к ингибитору интегразы Q148H + G140S, и уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл с 4-й по 144-ю неделю. Дополнительно 6 пациентов имели мутацию резистентности к ингибитору интегразы с T97A; у всех уровень РНК ВИЧ-1 был <50 копий/мл на 144-й неделе или последнем визите.

У пациентов с вирусологической супрессией ни один пациент, получавший Биктарви®, с РНК ВИЧ-1 ≥200 копий/мл на момент подтвержденной вирусологической неудачи, на 48-й неделе, или при преждевременном прекращении приема исследуемого препарата, не имел возникшей на фоне лечения генотипической или фенотипической устойчивости ВИЧ-1 к биктегравиру, эмтрицитабину или тенофовира алафенамиду в популяции окончательного анализа на резистентность (n=2).

Перекрестная резистентность

Чувствительность к биктегравиру оценивали на 64 резистентных к ингибиторам интегразы клинических изолятах (20 с единичной заменой и 44 с 2 и более заменами). Из них все мутантные изоляты с одной и двумя мутациями с отсутствием Q148H/K/R и 10 из 24 изолятов с мутацией Q148H/K/R с дополнительными заменами резистентности к ингибиторам интегразы характеризовались сокращением чувствительности к биктегравиру в ≤2,5 раза; сокращение чувствительности к биктегравиру более чем в 2,5 раза было обнаружено в 14 из 24 изолятов, содержащих замены G140A/C/S и Q148H/R/K в гене интегразы. Из них в 9 из 14 изолятов имелись дополнительные мутации в регионах L74M, T97A и E138A/K. В другом исследовании сайт-специфические мутанты с мутациями G118R и T97A+G118R характеризовались снижением чувствительности к биктегравиру в 3,4 и 2,8 раза соответственно. Значение этих данных относительно перекрестной резистентности еще предстоит установить в условиях клинической практики.

Биктегравир продемонстрировал эквивалентную противовирусную активность против 5 ННИОТ-резистентных (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы), 3 НИОТ-резистентных и 4 резистентных к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 мутантных клонов по сравнению с диким штаммом.

Резистентные к эмтрицитабину вирусы с заменой M184V/I проявляли перекрестную устойчивость к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину.

Замены K65R и K70E приводили к снижению чувствительности к абакавиру, диданозину, ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру, но сохраняли чувствительность к зидовудину. ВИЧ-1 с резистентностью к нескольким нуклеозидам и двойной вставочной мутацией T69S и комплексной мутацией Q151M, включающей K65R, показали сниженную чувствительность к тенофовира алафенамиду.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь B/F/TAF (биктегравир/эмтрицитабин/тенофовира алафенамида фумарат, Биктарви®) Cmax биктегравира в плазме достигается через 2,0–4,0 ч. По отношению к приему натощак, прием препарата B/F/TAF с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUC биктегравира (24%). Такие умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (коэффициент вариации, КВ%) параметры фармакокинетики биктегравира составляли: Cmax = 6,15 мкг/мл (22,9%), AUCtau = 102 мкг·ч/мл (26,9%) и Ctrough = 2,61 мкг/мл (35,2%).

После приема внутрь препарата B/F/TAF эмтрицитабин быстро абсорбируется с достижением Cmax через 1,5–2,0 ч. Средняя абсолютная биодоступность эмтрицитабина из твердых капсул 200 мг составляла 93%. Прием пищи не влиял на системную экспозицию эмтрицитабина, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики эмтрицитабина составляли: Cmax = 2,13 мкг/мл (34,7%), AUCtau = 12,3 мкг·ч/мл (29,2%) и Ctrough = 0,096 мкг/мл (37,4%).

После приема внутрь препарата B/F/TAF тенофовира алафенамид быстро абсорбируется с достижением Cmax через 0,5–2,0 ч. По отношению к приему натощак, прием тенофовира алафенамида с пищей с умеренным (~600 ккал, 27% жира) или высоким (~800 ккал, 50% жира) содержанием жира приводил к повышению AUClast на 48 и 63% соответственно. Эти умеренные изменения не считаются клинически значимыми, и препарат B/F/TAF может приниматься как натощак, так и во время еды.

На фоне многократного приема внутрь препарата B/F/TAF натощак или во время еды у ВИЧ-1-инфицированных взрослых средние (КВ%) параметры фармакокинетики тенофовира алафенамида составляли: Cmax= 0,121 мкг/мл (15,4%) и AUCtau= 0,142 мкг·ч/мл (17,3%).

Распределение. Связывание биктегравира с белками плазмы человека in vitro составляло >99% (свободная фракция ~0,25%). Соотношение концентрации биктегравира в крови и плазме in vitro составляло 0,64.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. В момент достижения Cmax в плазме среднее соотношение концентраций в плазме и крови было ~1,0, а среднее соотношение концентраций в сперме и плазме составляло ~4,0.

Связывание тенофовира с белками плазмы человека in vitro составляло <0,7% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл. Связывание тенофовира алафенамида с белками плазмы человека ex vivo в образцах, полученных во время клинических исследований, составляло приблизительно 80%.

Метаболизм. Бóльшая часть биктегравира в организме человека подвергается метаболизму. В исследованиях с изучением фенотипа in vitro было обнаружено, что биктегравир метаболизируется преимущественно с помощью CYP3A и UGT1A1. После однократного приема внутрь [14C]-биктегравира ~60% дозы, полученной из кала, содержали неизмененное исходное вещество, десфторгидрокси-BIC-цистеин-конъюгат, и другие второстепенные окислительные метаболиты. 35% от принятой дозы было выделено из мочи и представляло собой глюкуронид биктегравира и другие второстепенные окислительные метаболиты и их конъюгаты II фазы. Почечный клиренс неизмененного исходного вещества был минимальным.

После приема [14C]-эмтрицитабина препарат выделялся полностью с мочой (~86%) и калом (~14%). 13% дозы обнаруживали в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболизм эмтрицитабина включает окисление его тиольной части с образованием 3'-сульфоксидных диастереомеров (около 9% от дозы) и конъюгирование с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-О-глюкуронида (около 4% от дозы). Новых метаболитов не было выявлено.

Метаболизм является основным путем элиминации тенофовира алафенамида у человека, составляя приблизительно 80% от принятой внутрь дозы. В исследованиях in vitro было показано, что тенофовира алафенамид метаболизируется до тенофовира (основного метаболита) с помощью катепсина А в МКПК (в т.ч. в лимфоцитах и других клетках-мишенях ВИЧ) и макрофагах; а также с помощью карбоксилэстеразы-1 в гепатоцитах. In vivo тенофовира алафенамид гидролизируется в клетках до тенофовира (основного метаболита), который фосфорилируется до активного метаболита, тенофовира дифосфата. В клинических исследованиях прием тенофовира алафенамида в дозе 25 мг внутрь приводил к достижению концентрации тенофовира дифосфата в МКПК в >4 раза выше и в плазме на >90% ниже, чем прием внутрь 245 мг тенофовира дизопроксила.

Выведение. Биктегравир выводится преимущественно за счет метаболизма в печени. Почечная экскреция неизмененного биктегравира является незначительной (~1% от принятой дозы). T1/2 из плазмы составляет 17,3 ч.

Эмтрицитабин выводится в основном почками за счет клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. T1/2 эмтрицитабина из плазмы составлял приблизительно 10 ч.

Тенофовира алафенамид выводится из организма после его метаболизма до тенофовира. Медиана T1/2 тенофовира алафенамида и тенофовира из плазмы составляет 0,51 часа и 32,37 ч соответственно. Тенофовир выводится почками, как с помощью клубочковой фильтрации, так и посредством активной канальцевой секреции. Почечная экскреция неизмененного тенофовира алафенамида является незначительной и составляет менее 1% от выводимой с мочой дозы.

Линейность. Фармакокинетические параметры биктегравира при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 100 мг. Фармакокинетические параметры эмтрицитабина при многократном приеме являются пропорциональными в диапазоне доз от 25 до 200 мг. Экспозиция тенофовира алафенамида является пропорциональной дозе в диапазоне доз от 8 до 125 мг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Тяжелая почечная недостаточность (расчетный клиренс креатинина (Cl креатинина) ≥15 и <30 мл/мин). Клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах биктегравира, тенофовира алафенамида и тенофовира между здоровыми участниками исследований и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (расчетный Cl креатинина ≥15 и <30 мл/мин) в исследованиях фазы 1 не наблюдалось. В отдельном исследовании фазы 1 с эмтрицитабином средняя системная экспозиция эмтрицитабина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) была выше (33,7 мкг·ч/мл), чем у пациентов с нормальной функцией почек (11,8 мкг·ч/мл). Безопасность препарата Биктарви® не была установлена у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетный Cl креатинина ≥15 и <30 мл/мин).

Терминальная стадия почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин). Экспозиции эмтрицитабина и тенофовира у 12 пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, принимавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) в исследовании фазы 3b, были значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. В ходе продолжениия исследования фазы 3b, более низкая концентрация (Сthrough) биктегравира наблюдалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, принимавших препарат Биктарви®, при сравнении с пациентами с нормальной функцией почек, но различие не было оценено как клинически значимое. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. «Побочные действия»).

Отсутствуют фармакокинетические данные для биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), не находящихся на постоянном гемодиализе. Безопасность препарата Биктарви® у таких пациентов не установлена.

Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести клинически значимые изменения фармакокинетики биктегравира отсутствовали. У пациентов с печеночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучалась; тем не менее эмтрицитабин не подвергается значительному метаболизму в печени, поэтому влияние печеночной недостаточности на его метаболизм ограничено. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени не было выявлено клинически значимых изменений фармакокинетики тенофовира алафенамида или его метаболита тенофовира.

Возраст, пол и расовая принадлежность. Фармакокинетика биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира практически не оценивалась у пациентов пожилого возраста (≥65 лет). В популяционном анализе, в котором были объединены данные, полученные в исследованиях у взрослых, не было выявлено каких-либо клинических различий, связанных с возрастом, полом или расовой принадлежностью, при оценке экспозиции биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида.

Дети. Средняя Сmax биктегравира и экспозиции эмтрицитабина и тенофовира алафенамида (AUC и Сmax), полученные у 50 детей в возрасте от 6 до 12 лет (>25 кг), которые принимали препарат Биктарви® в клиническом исследовании фазы 2/3, были выше, чем экспозиции у взрослых. Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых представлены в таблице 1.

Таблица 1

Экспозиции биктегравира, эмтрицитабина, тенофовира алафенамида и тенофовира у детей и взрослых

ПоказателиДети от 6 до <12 лет, ≥25 кгaДети от 12 до <18 лет ≥35 кгaВзрослыеb
Биктарви®
(50 мг/25 мг/200 мг)
n=25n=24n=77
BIC
AUCtau (нг·ч/мл)121 034.2 (36.4)109 668.1 (30.6)94 227.1 (34.7)
Cmax (нг/мл)10 988.8 (28.3)8 087.1 (29.9)6 801.6 (30.1)
Ctau (нг/мл)2 366.6 (78.8)с2 327.4 (48.6)2 256.7 (47.3)f
FTC
AUCtau (нг·ч/мл)17 565.1 (36.9)13 579.1 (21.7)12 293.6 (29.2)
Cmax (нг/мл)3 888.4 (31.0)2 689.2 (34.0)2 127.0 (34.7)
Ctau (нг/мл)226.7 (322.8)с64.4 (25.0)96.0 (37.4)g
TAF
AUCtau (нг·ч/мл)434.5 (94.9)d347.9 (113.2)e229.3 (63.0)
Cmax (нг/мл)581.8 (99.9)с333.9 (110.6)276.5 (62.4)
Ctau (нг/мл)Н/ПН/ПН/П
TFV
AUCtau (нг·ч/мл)427.7 (28.5)333.5 (31.5)292.6 (27.4)h
Cmax (нг/мл)35.5 (89.0)24.0 (64.2)15.2 (26.1)h
Ctau (нг/мл)14.0 (30.2)с11.1 (32.4)10.6 (28.5)h

BIC = биктегравир; FTC = эмтрицитабин; TAF = тенофовира алафенамида фумарат; TFV = тенофовир.

Н/П = не применимо; %КВ = коэффициент вариаций, %.

Данные представлены в виде среднего значения (%КВ).

a Интенсивные фармакокинетические данные открытого клинического исследования фазы 2/3.

b Интенсивные фармакокинетические данные 4 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фармакокинетических экспозиций биктегравира, эмтрицитабина и тенофовира алафенамида фумарата и популяционные фармакокинетические данные 2 рандомизированных двойных слепых исследований фазы 3 для фарамакокинетических экспозиций тенофовира.

c n=24.

d n=22.

e n=23.

f  n=75.

g n=74.

h n=841.

Показания

Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг при отсутствии каких-либо мутаций, связанных с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы, эмтрицитабину или тенофовиру.

Противопоказания

  • повышенная чувствительность к биктегравиру, тенофовира алафенамиду, эмтрицитабину или любому другому компоненту препарата;
  • совместное применение с рифампицином и зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) (см. «Взаимодействие»);
  • пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) (эффективность и безопасность не установлены);
  • пациенты со значимыми сопутствующими заболеваниями печени (эффективность и безопасность не установлены);
  • взрослые пациенты с тяжелой почечной недостаточностью с расчетным Cl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин (безопасность у данной популяции не установлена);
  • взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным Cl креатинина <15 мл/мин, которым не осуществляется постоянный гемодиализ (безопасность у данной популяции не установлена);
  • период грудного вскармливания;
  • дети с нарушением функции печени (безопасность у данной популяции не установлена);
  • дети с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или дети младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности (безопасность у данной популяции не установлена);
  • дети до 6 лет с массой тела менее 25 кг (эффективность и безопасность не установлены у данной популяции). 

C осторожностью

  • пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ;
  • пациенты с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), включая хронический активный гепатит;
  • взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности с расчетным Cl креатинина <15 мл/мин, которым осуществляется постоянный гемодиализ;
  • применение со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»):

- лекарственные препараты, ингибирующие P-гликопротеин (P-gp) и/или белок резистентности рака молочной железы (BCRP) — верапамил, дронедарон, глекапревир/пибрентасвир;

- антибиотики группы макролидов — азитромицин и кларитромицин;

- пероральные противодиабетические препараты — метформин у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести;

  • совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»):

- препараты, потенциально ингибирующие изоферменты CYP3A и UGT1A1 — атазанавир;

- антимикобактериальные препараты — рифабутин, рифапентин;

- противосудорожные препараты — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

- сукральфат;

- иммунодепрессанты — циклоспорин (для внутривенного применения или для приема внутрь);

  • следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. «Взаимодействие»):

- антацидные лекарственные препараты, содержащие магний или алюминий, а также содержащие железо биологически активные пищевые добавки или лекарственные средства, применяемые натощак;

- лекарственные препараты, содержащие тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, применяемые для лечения вирусного гепатита В (см. «Взаимодействие»);

- противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1 (см. «Взаимодействие»).

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность. На сегодняшний день отсутствуют или имеются ограниченные данные (менее чем 300 сообщений об исходах беременности) о применении биктегравира или тенофовира алафенамида у беременных. Большое количество данных по беременным женщинам (более 1000 исходов) демонстрирует отсутствие врожденных пороков или токсических явлений у плода/новорожденного, связанных с применением эмтрицитабина.

В исследованиях на животных не было выявлено прямых или косвенных вредных эффектов эмтрицитабина в отношении фертильности, беременности, развития плода, родов и постнатального развития. В исследованиях на животных с раздельным применением биктегравира и тенофовира алафенамида не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода.

Препарат Биктарви® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания. Отсутствуют сведения о том, выделяются ли биктегравир или тенофовира алафенамид в женское молоко. Эмтрицитабин выделяется в грудное молоко. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что биктегравир определяли в плазме новорожденных крыс, вероятно, из-за его присутствия в молоке, без влияния на состояние крысят. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что тенофовир выделяется с грудным молоком.

На сегодняшний день недостаточно информации относительно влияния всех компонентов препарата Биктарви® на новорожденных/детей раннего возраста, в связи с этим препарат Биктарви® противопоказан к применению в период грудного вскармливания.

Во избежание передачи ВИЧ младенцу женщинам с ВИЧ, противопоказано осуществлять грудное вскармливание.

Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии препарата Биктарви® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных влияние биктегравира, эмтрицитабина или тенофовира алафенамида на спаривание или показатели фертильности отсутствовало.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Из-за горького вкуса таблетки не рекомендуется разжевывать, измельчать. Пациенты, которые не могут проглотить таблетку целиком, могут разделить ее пополам и принять обе половины одну за другой, незамедлительно обеспечив прием полной дозы.

Лечение должно начинаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Рекомендуемая доза препарата Биктарви® у взрослых и детей от 6 лет и старше с массой тела не менее 25 кг — 1 табл./сут (для приема внутрь).

Если пропуск приема дозы препарата Биктарви® составляет менее 18 ч от обычного времени приема, пациент должен как можно скорее принять препарат Биктарви® и продолжить обычную схему лечения. Если прием дозы препарата Биктарви® пропущен более чем на 18 ч, пациенту не нужно принимать эту дозу, а следует просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае возникновения рвоты в течение часа после приема препарата Биктарви® следует принять еще одну таблетку. В случае возникновения рвоты позже чем через час после приема препарата Биктарви®, в дополнительном приеме еще одной таблетки нет необходимости.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы препарата Биктарви® у пациентов от 65 лет и старше не требуется (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Нарушение функции почек. Коррекция дозы препарата Биктарви® у пациентов с массой тела ≥35 кг с расчетным Cl креатинина ≥30 мл/мин не требуется.

Коррекция дозы препарата Биктарви® у взрослых с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, не требуется. Тем не менее в основном следует избегать применения препарата Биктарви®, хотя он может применяться у таких пациентов, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). В дни проведения гемодиализа препарат Биктарви® следует применять после завершения сеанса гемодиализа.

Препарат Биктарви®противопоказано применять у взрослых пациентов с расчетным Cl креатинина ≥15 мл/мин и <30 мл/мин или у взрослых пациентов с расчетным Cl креатинина <15 мл/мин, которым не проводится постоянный гемодиализ, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена (см. «Фармакокинетика»).

Препарат Биктарви® противопоказано применять у детей с массой тела <35 кг с нарушениями функции почек или у детей младше 18 лет с терминальной стадией почечной недостаточности, т.к. безопасность у данной популяции не установлена.

Нарушение функции печени. Коррекция дозы препарата Биктарви® для пациентов с легкой (класс А по классификации Чайльд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайльд-Пью) степенью тяжести печеночной недостаточности не требуется. Действие препарата Биктарви® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайльд-Пью) не исследовано, поэтому прием препарата Биктарви® пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности противопоказан (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Препарат Биктарви® противопоказано применять детям с нарушениями функции печени, т.к. безопасность препарата у данной популяции не установлена.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Биктарви® у детей до 6 лет с массой тела менее 25 кг не установлены.

Побочные действия

Сводные данные по профилю безопасности

Оценка нежелательных реакций основана на данных по безопасности по результатам всех исследований фаз 2 и 3 и с применением препарата Биктарви® и полученных в пострегистрационном периоде. Наиболее часто регистрируемыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) у пациентов, ранее не получавших терапию, были головная боль (5%), диарея (5%) и тошнота (4%).

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции в таблице 2 перечислены согласно классам систем органов и частоте встречаемости. Категории частоты определены следующим образом: часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Таблица 2

Табличный список нежелательных реакций1

ЧастотаНежелательная реакция
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
НечастоАнемия2
Нарушения психики
ЧастоДепрессия, необычные сновидения
НечастоСуицидальные идеи, суицидальная попытка (в частности у пациентов с депрессией или психиатрическим заболеванием в анамнезе), тревога, нарушения сна
Нарушения со стороны нервной системы
ЧастоГоловокружение, головная боль
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
ЧастоДиарея, тошнота
НечастоРвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
НечастоГипербилирубинемия
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
НечастоАнгионевротический отек3,4, сыпь, зуд, крапивница4
РедкоСиндром Стивенса-Джонсона5
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
НечастоАртралгия
Общие расстройства и нарушения в месте введения препарата
ЧастоУсталость

1За исключением ангионевротического отека, анемии, крапивницы и синдрома Стивенса-Джонсона (см. примечания 2–5), все нежелательные реакции были выявлены в клинических исследованиях двойной слепой фазы (144 недели) фазы 3 с применением препарата Биктарви®. Частота возникновения определялась в клинических исследованиях фазы 3 с применением препарата Биктарви® при участии ранее не получавших лечения пациентов.

2Эта нежелательная реакция не выявлялась в клинических исследованиях с применением препаратов, содержащих эмтрицитабин + тенофовир, но обнаруживалась в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде при применении эмтрицитабина с другими антиретровирусными препаратами.

3Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих эмтрицитабин.

4Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид.

5Эта нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения при применении препарата Биктарви®. Частота рассчитывалась с помощью 3/X, где Х представляет собой совокупное количество субъектов, принимавших препарат Биктарви® в клинических исследованиях (N=3963).

Описание отдельных нежелательных реакций

Параметры метаболизма. Масса тела, концентрации липидов и глюкозы в крови могут увеличиваться в ходе антиретровирусной терапии (см. «Особые указания»).

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти явления могли возникать через много месяцев после начала лечения (см. «Особые указания»).

Остеонекроз. Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или при длительной кАРТ. Частота таких случаев неизвестна (см. «Особые указания»).

Изменения уровня креатинина в сыворотке. Обнаружено, что биктегравир повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови за счет ингибирования канальцевой секреции креатинина, однако эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не влияют на скорость клубочковой фильтрации. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови возникало к 4-й неделе лечения и оставалось стабильным в течение 144 недель. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях медиана (Q1, Q3) уровня креатинина в сыворотке повышалась на 0,11 (0,03;0,19) мг/дл (9,7 [2,7; 16,8] мкмоль/л), 0,11 (0,04; 0,19) мг/дл (9,7 [3,5; 16,8] мкмоль/л) и 0,12 (0,06; 0,21) мг/дл (10,6 [5,3; 18,6] мкмоль/л) к 144-й неделе, по сравнению с исходным уровнем, в группах препарата Биктарви®, абакавира/долутегравира/ламивудина и долутегравира + эмтрицитабина/тенофовира алафенамида соответственно. В клинических исследованиях не зафиксировано случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны почек и мочевыводящих путей в группе пациентов, принимавших Биктарви®, на протяжении 144 недель.

Изменения уровня билирубина. В двух рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях повышение уровня общего билирубина наблюдалось у 17% ранее не получавших лечения пациентов на фоне терапии препаратом Биктарви®в течение 144 недель. Повышение было, как правило, 1-й (12%) или 2-й (4%) степени ≥1,0–2,5 × ВГН), и не было связано с нежелательными реакциями или другими лабораторными отклонениями со стороны печени. Пятеро пациентов, принимавших препарат Биктарви® (1%), имели повышение уровня общего билирубина 3-й степени, что было учтено как не относящееся к исследуемому препарату. В клинических исследованиях не было случаев прерывания лечения из-за развития нежелательных явлений со стороны печени в группе Биктарви® в течение 144 недель.

Другие особые группы пациентов

Пациенты с коинфекцией гепатита В (ВГВ) и ВИЧ. У 16 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получавших препарат Биктарви® (8 ранее не получавших лечение взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ в исследовании фазы 3; 8 взрослых с коинфекцией ВИЧ/ВГВ с вирусной супрессией в исследовании фазы 3), профиль безопасности препарата Биктарви® был аналогичен таковому у пациентов с моноинфекцией ВИЧ-1 (см. «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. В 2 клинических исследованиях и одном специальном клиническом исследовании с включением пациентов от 65 лет и старше (оценка 86 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией в возрасте 65 лет и старше) принимало участие 111 пациентов от 65 лет и старше, которые получали препарат Биктарви®. У этих пациентов не наблюдалось различий в профиле безопасности препарата Биктарви®.

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность эмтрицитабина + тенофовира алафенамида оценивалась у 55 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе и получавших эмтрицитабин + тенофовира алафенамид в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) на протяжении 96 недель в рамках открытого несравнительного клинического исследования. В ходе продолжения этого исследования 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви® на 48 недель. Дополнительных нежелательных реакций у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на постоянном гемодиализе, в этом исследовании не было обнаружено (см. «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Дети. Безопасность препарата Биктарви® оценивалась у 50 ВИЧ-1 инфицированных детей от 12 до <18 лет и с массой тела ≥ 35 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы), а также у 50 детей от 6 до <12 лет и с массой тела ≥ 25 кг в течение 96 недель (48 недель основной фазы и 48 недель расширенной фазы) в ходе открытого клинического исследования фазы 2/3. В этом исследовании не наблюдалось новых нежелательных реакций у детей 6 лет и старше, живущих с ВИЧ-1, по сравнению со взрослыми пациентами, живущими с ВИЧ-1. Данные о минеральной плотности костей (МПК) не собирались в ходе этого исследования.

Снижение МПК позвоночника и всего тела без включения костей черепа ≥4% было зарегистрировано у детей, получавших другой препарат, содержащий тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. «Особые указания»).

Взаимодействие

Исследования взаимодействия препарата Биктрави® с другими лекарственными средствами проводили только с участием взрослых людей.

Препарат Биктарви® не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими тенофовира алафенамид, тенофовира дизопроксил, ламивудин или адефовира дипивоксил, для лечения инфекции ВГВ.

Биктегравир. Биктегравир является субстратом изоферментов CYP3A и UGT1A1. Одновременное применение биктегравира и лекарственных средств, потенциально индуцирующих как CYP3A, так и UGT1A1, таких как рифампицин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к существенному снижению концентрации биктегравира в плазме, что может сопровождаться снижением терапевтического эффекта препарата Биктарви® и развитием резистентности к нему, поэтому одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано (см. «Противопоказания»). Одновременное применение биктегравира с лекарственными препаратами, потенциально ингибирующими как изофермент CYP3A, так и UGT1A1, такими как атазанавир, может привести к значительному повышению концентрации биктегравира в плазме. В связи с этим, одновременное назначение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Биктегравир является субстратом как P-gp, так и BCRP. Клиническое значение этого свойства неизвестно. В связи с этим следует с осторожностью применять биктегравир с препаратами, которые подавляют P-gp и/или BCRP (например, с антибиотиками группы макролидов, циклоспорином, верапамилом, дронедароном, глекапревиром/пибрентасвиром) (см. также приведенную ниже таблицу 3).

Биктегравир подавляет транспортер органических катионов 2 (ОСТ2) и транспортер множественной резистентности и выведения токсинов 1 (MATE1) in vitro. Одновременное применение препарата Биктарви® с субстратом OCT2 и MATE1 метформином не приводит к клинически значимому повышению экспозиции метформина. Препарат Биктарви® можно назначать одновременно с субстратами OCT2 и MATE1.

Биктегравир не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома P450 in vivo.

Эмтрицитабин. Исследования in vitro и клинические исследования фармакокинетических взаимодействий препаратов показали, что вероятность опосредованных цитохромом P450 взаимодействий эмтрицитабина с другими лекарственными препаратами является низкой. Совместное применение эмтрицитабина с лекарственными препаратами, которые выводятся путем активной канальцевой секреции, может повышать концентрации эмтрицитабина и/или совместно принимаемого лекарственного препарата. Лекарственные препараты, снижающие функцию почек, могут увеличивать концентрации эмтрицитабина.

Тенофовира алафенамид. Тенофовира алафенамид переносится P-gp и BCRP. Одновременное применение препарата Биктарви® с лекарственными препаратами, оказывающими выраженное влияние на активность P-gp и BCRP, может привести к изменению абсорбции тенофовира алафенамида. Ожидается, что лекарственные препараты, которые стимулируют активность P-gp (например, рифабутин, карбамазепин, фенобарбитал), будут снижать абсорбцию тенофовира алафенамида, что может привести к потере терапевтического эффекта препарата Биктарви® и развитию резистентности к нему. Одновременное применение препарата Биктарви® с другими лекарственными препаратами, которые подавляют активность P-gp и BCRP, может привести к повышению абсорбции и концентрации в плазме тенофовира алафенамида.

Тенофовира алафенамид не является ингибитором или индуктором CYP3A in vivo.

Другие взаимодействия

Взаимодействия препаратов Биктарви® или его отдельных компонентов и применяемых одновременно лекарственных препаратов представлены ниже в таблице 3 (повышение обозначено символом «↑» снижение — символом «↓», а отсутствие изменений — символом «↔»; границы отсутствия эффекта находятся в диапазоне 70–143%).

Таблица 3

Взаимодействие между препаратом Биктарви® или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат (терапевтическая группа)/ возможный механизм взаимодействияВлияние на концентрации препарата. Среднее процентное изменение AUC, Cmax, CminРекомендации по совместному применению с препаратом Биктарви®
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
(индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp)
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме
Совместное применение со зверобоем продырявленным противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви®
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Антимикобактериальные препараты
Рифампицин (600 мг 1 раз в день), биктегравир1
(индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp)
Биктегравир:
AUC:↓ 75%
Cmax: ↓ 28%
Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено.
Совместное применение с рифампицином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме
Совместное применение противопоказано из-за влияния на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви®
Рифабутин (300 мг 1 раз в день), биктегравир1
(индукция CYP3A и P-gp)
Биктегравир:
AUC: ↓ 38%
Cmin: ↓ 56%
Cmax: ↓ 20%
Взаимодействие с тенофовира алафенамидом не изучено.
Совместное применение с рифабутином может привести к снижению концентрации тенофовира алафенамида в плазме
Совместное применение не рекомендуется из-за ожидаемого снижения концентрации тенофовира алафенамида
Рифапентин
(индукция CYP3A и P-gp)
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение с рифапентином может привести к снижению концентрации биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме
Совместное применение не рекомендуется
Противовирусные препараты для лечения ВИЧ-1
Атазанавир (300 мг 1 раз в день), кобицистат (150 мг один раз в день), биктегравир1
(ингибирование CYP3A, UGT1A1 и P-gp/BCRP)
Биктегравир:
AUC: ↑ 306%
Cmax: ↔
Совместное применение не рекомендуется
Атазанавир (400 мг 1 раз в день), биктегравир1

(ингибирование CYP3A и UGT1A1)
Биктегравир
AUC: ↑ 315%
Cmax: ↔
Лекарственные препараты для лечения вирусного гепатита C
Ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг 1 раз в день), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабин2Биктегравир
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Тенофовира алафенамид:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Ледипасвир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Коррекции дозы при совместном применении не требуется
Велпатасвир/ воксилапревир/софосбувир (100/100/400 + 100 мг 1 раз в день)3, биктегравир/ тенофовира алафенамид/ эмтрицитабин
(ингибирование P-gp/BCRP)
Биктегравир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Эмтрицитабин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Тенофовира алафенамид:
AUC: ↑ 57%
Cmax: ↑ 28%
Софосбувир:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Метаболит софосбувира GS-331007:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Велпатасвир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Воксилапревир:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Коррекции дозы при совместном применении не требуется
Противогрибковые средства
Вориконазол (300 мг 2 раза в день), биктегравир1
(ингибирование CYP3A)
Биктегравир:
AUC: ↑ 61%
Cmax: ↔
Коррекции дозы при совместном применении не требуется
Итраконазол
позаконазол
(ингибирование P-gp/BCRP)
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение с итраконазолом или позаконазолом может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме
Антибиотики группы макролидов
Азитромицин
кларитромицин
(ингибирование P-gp)
Взаимодействие не изучено.
Совместное применение с азитромицином или кларитромицином может привести к повышению концентрации биктегравира в плазме
Следует соблюдать осторожность из-за потенциального влияния этих препаратов на биктегравир, входящий в состав препарата Биктарви®
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин (титруемый с 100 мг до 300 мг 2 раза в день), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4
(индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp)
Тенофовира алафенамид:
AUC: ↓ 54%
Cmax: ↓ 57%
Взаимодействие с биктегравиром не изучено.
Совместное применение карбамазепина может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме
Совместное применение не рекомендуется
Окскарбазепин
фенобарбитал
фенитоин
(индукция CYP3A, UGT1A1 и P-gp)
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение с окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином может привести к снижению концентраций биктегравира и тенофовира алафенамида в плазме
Совместное применение не рекомендуется
АНТАЦИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ, БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ И ПРЕПАРАТЫ, СОДЕРЖАЩИЕ БУФЕРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ
Антацидные суспензии, содержащие магний/алюминий (20 мл однократная доза5), биктегравир
(образование хелатных форм с поливалентными катионами)
Биктегравир (прием антацидной суспензии за 2 часа, натощак):
AUC: ↓ 52%
Cmax: ↓ 58%
Биктегравир (прием антацидной суспензии через 2 часа, натощак):
AUC: ↔
Cmax: ↔
Биктегравир (одновременное применение, натощак):
AUC: ↓ 79%
Cmax: ↓ 80%
Биктегравир (одновременное применение во время еды):
AUC: ↓ 47%
Cmax: ↓ 49%
Препарат Биктарви® не следует принимать одновременно с биологически активными пищевыми добавками или лекарственными средствами, содержащими магний и/или алюминий, из-за ожидаемого значительного снижения экспозиции биктегравира (см. «Особые указания»).
Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 часа до еды или во время еды через 2 часа после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий
Железа фумарат (324 мг однократно), биктегравир
(образование хелатных форм с поливалентными катионами)
Биктегравир (одновременное применение, натощак):
AUC: ↓ 63%
Cmax: ↓ 71%
Биктегравир (одновременное применение во время еды):
AUC: ↔
Cmax: ↓ 25%
Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 часа до приема биологически активных пищевых добавок или лекарственных средств, содержащих железо, или во время еды
Кальция карбонат (1200 мг однократно), биктегравир
(образование хелатных форм с поливалентными катионами)
Биктегравир (одновременное применение, натощак):
AUC: ↓ 33%
Cmax: ↓ 42%
Биктегравир (одновременное применение во время еды):
AUC: ↔
Cmax: ↔
Препарат Биктарви® и биологически активные пищевые добавки, содержашие кальций, можно принимать одновременно, вне зависимости от приема пищи
Сукральфат
(образование хелатных форм с поливалентными катионами)
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Совместное применение может привести к снижению концентраций биктегравира в плазме
Совместное применение не рекомендуется
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Сертралин (50 мг однократно), тенофовира алафенамид6Тенофовира алафенамид:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Сертралин:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Взаимодействия с биктегравиром и эмтрицитабином не ожидается
Коррекции дозы при совместном применении не требуется
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин (в/в или внутрь)
(ингибирование P-gp)
Взаимодействие с каким-либо компонентом препарата Биктарви® не изучено.
Ожидается, что совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) приведет к повышению концентрации как биктегравира, так и тенофовира алафенамида в плазме
Совместное применение с циклоспорином (в/в или внутрь) не рекомендуется. При необходимости назначения комбинации препаратов рекомендуется проведение клинического и биологического мониторинга, особенно в отношении функции почек и мочевыводящих путей
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Метформин (500 мг 2 раза в день), биктегравир/ тенофовира алафенамид/эмтрицитабин
(ингибирование OCT2/MATE1)
Метформин:
AUC: ↑ 39%
Cmin: ↑ 36%
Cmax: ↔
При совместном применении у пациентов с нормальной функцией почек коррекции дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести необходимо тщательное наблюдение при совместном применении биктегравира и метформина из-за повышенного риска развития лактат-ацидоза у таких пациентов. При необходимости следует выполнить коррекцию дозы метформина
ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ
Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в день)/этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в день), биктегравир1Норэлгестромин:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Норгестрел:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Этинилэстрадиол:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Cmax: ↔
Коррекции дозы при совместном применении не требуется
Норгестимат (0,180/0,215/0,250 мг 1 раз в день), этинилэстрадиол (0,025 мг 1 раз в день), тенофовира алафенамид/эмтрицитабин4
СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Мидазолам (2 мг, сироп для приема внутрь, однократно), биктегравир/тенофовира алафенамид/эмтрицитабинМидазолам:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Коррекции дозы при совместном применении не требуется

1 Это исследование было выполнено с применением биктегравира 75 мг однократно.

2Это исследование было выполнено с применением биктегравира/тенофовира алафенамида/эмтрицитабина 75/25/200 мг один раз в день.

3Исследование, выполненное с дополнительным применением 100 мг воксилапревира для достижения экспозиции воксилапревира, ожидаемой у ВИЧ-инфицированных пациентов.

4Это исследование было выполнено с применением эмтрицитабина/тенофовира алафенамида 200/25 мг один раз в день.

5Антацидный препарат с максимальной активностью содержал 80 мг алюминия гидроксида, 80 мг магния гидроксида и 8 мг симетикона на 1 мл.

6Это исследование было выполнено с применением кобистата/тенофовира алафенамида/элвитегравира/эмтрицитабина 150/10/150/200/ мг 1 раз в день.

На основании результатов исследований межлекарственных взаимодействий, проведенных с применением препарата Биктарви® или компонентов препарата Биктарви®, не ожидается клинически значимых межлекарственных взаимодействий с: амлодипином, аторвастатином, бупренорфином, дроспиреноном, фамцикловиром, фамотидином, флутиказоном, метадоном, налоксоном, норбупренорфином, омепразолом или розувастатином.

Передозировка

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением на предмет появления признаков токсичности (см. «Побочные действия»).

Лечение: включает в себя общие поддерживающие меры, в т.ч. контроль показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Специальный антидот в случае передозировки препарата Биктарви®отсутствует. Биктегравир обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет в значительной степени выведен путем гемодиализа или перитонеального диализа. Эмтрицитабин можно удалить посредством гемодиализа, который удаляет приблизительно 30% дозы эмтрицитабина за период диализа длительностью 3 ч, если он начат в пределах 1,5 ч от приема эмтрицитабина. Тенофовир эффективно удаляется путем гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. Неизвестно, можно ли удалить эмтрицитабин или тенофовир с помощью перитонеального диализа.

Особые указания

Пациенты с сочетанной инфекцией, обусловленной ВИЧ и ВГВ или вирусом гепатита С (ВГС). Получающие антиретровирусную терапию пациенты с хроническим гепатитом В или С подвергаются повышенному риску тяжелых или потенциально приводящих к летальному исходу неблагоприятных реакций со стороны печени.

Данные относительно безопасности и эффективности препарата Биктарви® у пациентов с сочетанной инфекцией, вызванной ВИЧ-1 и ВГС, ограничены.

Препарат Биктарви® содержит тенофовира алафенамид, который обладает активностью против ВГВ.

Прерывание терапии препаратом Биктарви® у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита. Необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ, прервавших прием препарата Биктарви®, при помощи последующего как клинического, так и лабораторного наблюдения в течение хотя бы нескольких месяцев после отмены лечения.

Нарушение функции печени. Безопасность и эффективность препарата Биктарви® для пациентов со значимыми сопутствующими заболеваниями печени не установлены.

Пациенты с уже имеющейся печеночной дисфункцией, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени в процессе кАРТ и должны находиться под наблюдением согласно общепринятой практике. В случае появления признаков обострения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть прерывание или приостановление лечения.

Масса тела и метаболические параметры. В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения могут частично быть связаны с борьбой с заболеванием и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, тогда как убедительные доказательства, связывающие набор веса с какой-либо особой схемой лечения, отсутствуют. Для контроля уровня липидов и глюкозы в крови следует обращаться к рекомендациям по лечению ВИЧ. Расстройства липидного обмена необходимо лечить принятыми в клинической практике методами.

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного действия. Аналоги нуклеоз(т)идов могут оказывать воздействие на митохондриальную функцию в различной степени, что наиболее ярко выражено при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных младенцев, подвергавшихся воздействию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период; это главным образом касается схем лечения, включающих зидовудин. К основным описанным побочным реакциям относятся гематологические заболевания (анемия, нейтропения) и метаболические расстройства (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти осложнения зачастую носят временный характер. Изредка регистрируются неврологические нарушения с поздним началом (гипертония, судороги, аномальное поведение). Носят ли неврологические нарушения такого рода временный или стойкий характер в настоящее время, неизвестно. Полученные данные необходимо принимать во внимание для каждого подвергавшегося в утробе воздействию нуклеоз(т)идных аналогов ребенка, у которого обнаруживаются серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Полученные данные не затрагивают действующие национальные рекомендации по использованию антиретровирусной терапии у беременных женщин для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения кАРТ может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и вызывать тяжелые клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Соответствующие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и вызванную Pneumocystis jirovecii пневмонию. Любые воспалительные симптомы нужно оценивать и назначать лечение при необходимости.

Также сообщалось о случаях аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоимунные гепатиты) на фоне восстановления иммунитета, однако отмеченное время начала заболевания сильно отличалось, и эти случаи могли возникать через много месяцев после начала лечения.

Оппортунистические инфекции. Пациентов следует предупредить, что препарат Биктарви® или любая другая антиретровирусная терапия не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и прочие осложнения ВИЧ-инфекции, поэтому они должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с сопутствующими ВИЧ-заболеваниями.

Остеонекроз. Хотя этиология заболевания считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, выраженную иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), сообщалось о случаях развития остеонекроза, особенно у пациентов с прогрессирующей стадией ВИЧ и/или при долговременном применении кАРТ. Пациентам необходимо порекомендовать обратиться за медицинской помощью, если они почувствуют боль и ломоту в суставах, скованность в суставах или затруднения при движении.

Нефротоксичность. Сообщалось о постмаркетинговых случаях нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность и проксимальную почечную тубулопатию, при применении препаратов, содержащих тенофовира алафенамид. Нельзя исключать потенциальный риск развития нефротоксичности в результате длительного воздействия низких уровней тенофовира при применении тенофовира алафенамида.

Рекомендуется проводить оценку функции почек у всех пациентов перед началом или в момент начала терапии препаратом Биктарви®, а также проводить ее мониторинг у всех пациентов по мере клинической необходимости. При развитии клинически значимого ухудшения почечной функции или появлении признаков проксимальной почечной тубулопатии следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата Биктарви®.

Взрослые пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, находящиеся на постоянном гемодиализе. В основном, следует избегать применения препарата Биктарви® в данной популяции, хотя он может применяться у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, если предполагаемая польза превосходит потенциальный риск (см. «Способ применения и дозы»). В исследовании эмтрицитабина + тенофовира алафенамида в сочетании с элвитегравиром + кобицистатом (в виде таблетки с фиксированной дозировкой) у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (расчетный Cl креатинина <15 мл/мин), находящихся на постоянном гемодиализе, эффективность сохранялась на протяжении 96 недель, при этом экспозиция эмтрицитабина была значительно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Эффективность также сохранялась в ходе продолжения этого исследования, в котором 10 пациентов были переведены на препарат Биктарви® на 48 недель. Несмотря на то что дополнительных нежелательных реакций не было обнаружено, значение повышения экспозиции эмтрицитабина остается неясным (см. «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).

Назначение совместно с другими лекарственными препаратами. Препарат Биктарви® не следует применять натощак одновременно с антацидными препаратами, содержащими магний или алюминий, или с биологически активными пищевыми добавками, в состав которых входит железо. Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 ч до или во время еды через 2 ч после приема антацидных препаратов, содержащих магний и/или алюминий. Препарат Биктарви® следует принимать не менее чем за 2 ч до приема биологически активных пищевых добавок, содержащих железо, или во время еды (см. «Взаимодействие»).

Некоторые лекарственные препараты не рекомендуется применять одновременно с препаратом Биктарви®: атазанавир, карбамазепин, циклоспорин (для внутривенного применения или приема внутрь), окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифапентин, сукральфат.

Препарат Биктарви® не следует назначать одновременно с другими антиретровирусными препаратами.

Дети. Сообщалось о снижении МПК (≥4%) позвоночника и всего тела без включения костей черепа у пациентов в возрасте между 6 и <12 годами, получавших препараты, содержащие тенофовира алафенамид, в течение 48 недель (см. «Побочные действия»). Долгосрочные эффекты изменений МПК на растущую кость, включая риск переломов, неясны. Рекомендуется мультидисциплинарный подход для принятия решения о соответствующем мониторинге во время лечения.

Вспомогательные вещества. Препарат Биктарви® содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в таблетке, т.е. практически не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Препарат Биктарви® может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном возникновении головокружения на фоне применения компонентов препарата Биктарви® (см. «Побочные действия»).

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50 мг + 25 мг + 200 мг. По 30 таблеток во флаконе белого цвета, вместимостью 100 мл из ПЭВП, запаянном алюминиевой фольгой, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 г. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

По 30 таблеток помещают во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл, из ПЭВП, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми.

Внутрь флакона помещают контейнер или саше с поглотителем влаги (силикагель) 3 г. Свободное пространство во флаконе заполняют ватой из полиэстера.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке из картона с контролем первого вскрытия.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия/Rottendorf Pharma GmbH, Germany, Ostenfelder Straße 51-6159320 Ennigerloh, Germany.

Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland, IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия/Rottendorf Pharma GmbH, Germany, Am Fleigendahl 3 59320 Ennigerloh, Germany.

Выпускающий контроль качества. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Владелец регистрационного удостоверения. Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания/Gilead Sciences Iernational Ltd, UK, Flowers Building, Granta Park, Great Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу: ООО «Гилеад Сайенсиз Раша». Россия, 125196, Москва, ул. Лесная, 9.

Тел.: (495) 139-95-00.

e-mail: drugsafety.russia@gilead.com

При вторичной упаковке препарата на ОАО «Фармстандарт-Лексредства»

Производство готовой лекарственной формы. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия/Rottendorf Pharma GmbH, Germany. Ostenfelder Straße 51-61 59320 Ennigerloh, Germany.

Первичная упаковка. Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия/Gilead Sciences Ireland UC, Ireland. IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.

Роттендорф Фарма ГмбХ, Германия / Rottendorf Pharma GmbH, Germany, Am Fleigendahl 3 59320 Ennigerloh, Germany.

Вторичная упаковка, выпускающий контроль качества и организация, принимающая претензии потребителей. ОАО «Фармстандарт-Лексредства». Россия, Курская обл., г. Курск, ул. 2-я Агрегатная, 1а/18.

Тел./факс: (4712) 34-03-13.

www.pharmstd.ru

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Описание проверено

События

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngpy

Реклама: ИП Вышковский Евгений Геннадьевич, ИНН 770406387105, erid=4CQwVszH9pSZqynngNc

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrdWg

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277, erid=4CQwVszH9pWuokPrxzh

Наш сайт использует файлы cookie, чтобы улучшить работу сайта, повысить его эффективность и удобство. Продолжая использовать сайт rlsnet.ru, вы соглашаетесь с политикой обработки файлов cookie.