Клиндамицин-ВЕРТЕКС (Clindamycin-VERTEX)

Содержание

www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.

Клиндамицин (в виде фосфата) — хорошо растворимый в воде сложный эфир полусинтетического антибиотика, полученного путем 7(S)-хлорзамещения 7(R)-гидроксильной группы линкомицина. Молекулярная масса 504,96 Да.

Микробиология

Клиндамицин ингибирует синтез бактериального белка на уровне бактериальной рибосомы. Связывается преимущественно с 50S рибосомальной субъединицей и влияет на процесс инициации пептидной цепи. Хотя клиндамицина фосфат неактивен in vitro, быстрый гидролиз in vivo превращает это соединение в антибактериально активный клиндамицин.

Для установления диагноза бактериального вагиноза определение культуры и анализ на чувствительность бактерий не проводятся в обычном порядке. Стандартная методология тестирования чувствительности потенциальных возбудителей бактериального вагиноза, Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp. или Mycoplasma hominis, не определена. Тем не менее клиндамицин является антимикробным ЛС, активным in vitro в отношении большинства штаммов следующих организмов, которые, как сообщалось, связаны с развитием бактериального вагиноза: Bacteroides spp., Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis, Gardnerella vaginalis.

Фармакокинетика

После применения клиндамицина в виде однократной интравагинальной дозы 100 мг, назначенной 6 здоровым женщинам-добровольцам в течение 7 дней, примерно 5% (диапазон от 0,6 до 11%) от принятой дозы всасывалось системно. С_max клиндамицина в сыворотке крови, наблюдаемая в первый день, составила в среднем 18 нг/мл (диапазон от 4 до 47 нг/мл), а на 7-й день — 25 нг/мл (диапазон от 6 до 61 нг/мл). Этот пик концентрации был достигнут примерно через 10 ч после применения (диапазон 4–24 ч).

После применения 1 раз в день интравагинально в дозе 100 мг в течение 7 дней подряд у 5 женщин с бактериальным вагинозом всасывание происходило медленнее и менее вариабельно, чем у здоровых женщин. Приблизительно 5% (диапазон от 2 до 8%) дозы всасывалось системно. С_max клиндамицина в сыворотке крови, наблюдаемая в первый день, составила в среднем 13 нг/мл (диапазон от 6 до 34 нг/мл), а на 7-й день — 16 нг/мл (диапазон от 7 до 26 нг/мл). Этот пик был достигнут примерно через 14 ч после применения (диапазон 4–24 ч). Системное накопление клиндамицина после многократного вагинального применения было незначительным или отсутствовало. Системный T_1/2 составил 1,5–2,6 ч.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Долгосрочные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала клиндамицина не проводились. Проведенные тесты на генотоксичность включали микроядерный тест на крысах и тест Эймса. Оба теста были отрицательными.

Исследования фертильности у крыс, получавших перорально до 300 мг/кг/день (в 31 раз больше, чем воздействие на человека в пересчете на площадь поверхности тела), не выявили влияния на фертильность или способность к спариванию.

Клинические исследования

В двух клинических исследованиях с участием 674 небеременных женщин с бактериальным вагинозом сравнивали применение клиндамицина фосфата в течение 3 или 7 дней, клинические показатели излечения, определенные через 1 мес после терапии, составляли от 72 до 81% для 3-х дневного лечения и от 84 до 86% для 7-дневного лечения.

В клиническом исследовании с участием 249 пациенток во II и III триместрах беременности, получавших лечение в течение 7 дней, частота клинического излечения, определенная через 1 мес после терапии, составила 60% (77 из 129) в группе применявших клиндамицин и 9% (11 из 120) в группе с лекарственной формой без ДВ. Определение клинического излечения основывалось на отсутствии «рыбного» аминного запаха при смешивании вагинальных выделений с 10% раствором KOH и отсутствии клеток-клонов при микроскопическом исследовании.

Бактериальный вагиноз (ранее Haemophilus vaginitis, Gardnerella vaginitis, неспецифический вагинит, Corynebacterium vaginitis или анаэробный вагиноз) у небеременных женщин и женщин во II и III триместрах беременности. Следует исключить другие возбудители, обычно ассоциирующиеся с вульвовагинитом, например Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, N.gonorrhoeae, Candida albicans и вирус простого герпеса.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к клиндамицину, линкомицину; региональный энтерит, язвенный колит или антибиотикоассоциированный колит в анамнезе.  

Категория действия на плод по FDA — В.

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению клиндамицина у беременных женщин в течение I триместра. Клиндамицин следует использовать в течение I триместра беременности только в случае крайней необходимости.

Применение клиндамицина изучалось у беременных женщин во II триместре. У женщин, получавших лечение в течение семи дней, аномальное течение родов отмечалось у 1,1% пациенток, получавших клиндамицин, по сравнению с 0,5% пациенток, получавших плацебо.

Исследования репродукции были проведены на крысах и мышах с использованием пероральных и парентеральных форм клиндамицина до 600 мг/кг/сут (в 62 и 25 раз соответственно больше максимально допустимого воздействия на человека в пересчете на площадь поверхности тела). Не выявлено доказательств вреда для плода, вызванного клиндамицином. В одной линии мышей у  плодов при воздействии клиндамицина наблюдалась расщелина неба, этот эффект не наблюдался в других линиях мышей или у других видов и поэтому считается специфическим эффектом для этой линии.

Клиндамицин был обнаружен в человеческом молоке после перорального или парентерального введения. Неизвестно, выделяется ли клиндамицин в человеческое молоко после вагинального применения.

В связи с возможностью возникновения серьезных побочных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев из-за действия клиндамицина следует принять решение о прекращении кормления или отмене клиндамицина с учетом важности его применения для матери в каждом конкретном случае.

Клинические испытания

Небеременные женщины

В клинических исследованиях с участием небеременных женщин 1,8% из 600 пациенток, получавших вагинально клиндамицин в течение 3 дней, и 2,7% из 1325 пациенток, получавших лечение в течение 7 дней, прекратили терапию из-за побочных реакций, связанных с его применением. Медицинские осложнения, которые были расценены как связанные, вероятно связанные, возможно связанные или не связанные с вагинальным введением клиндамицина, были зарегистрированы у 20,7% пациенток, получавших лечение в течение 3 дней, и у 21,3% пациенток, получавших лечение в течение 7 дней. Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин, представлены в таблице 1.

Таблица 1

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% небеременных пациенток, получавших вагинально клиндамицин

Другие побочные реакции, отмечавшиеся у <1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин, включали следующие.

Со стороны мочеполовой системы: вагинальные выделения, метроррагия, инфекция мочевыводящих путей, эндометриоз, нарушение менструального цикла, вагинит/вагинальная инфекция и вагинальная боль.

Системные реакции: локализованная боль в животе, генерализованная боль в животе, спазмы в животе, галитоз, головная боль, бактериальная инфекция, воспалительный отек, аллергическая реакция и грибковая инфекция.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, диспепсия, метеоризм, диарея, желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны эндокринной системы: гипертиреоз.

Со стороны ЦНС: головокружение и вертиго.

Со стороны органов дыхания: носовое кровотечение.

Со стороны кожи: зуд (не в месте нанесения), кандидоз, сыпь, макулопапулезная сыпь, эритема и крапивница.

Со стороны органов чувств: извращение вкуса.

Беременные женщины

В клиническом исследовании с участием женщин во II триместре беременности 1,7% из 180 пациенток, получавших лечение в течение 7 дней, прекратили терапию из-за связанных с применением клиндамицина побочных реакций. Медицинские осложнения, которые были расценены как связанные, вероятно связанные, возможно связанные или связь которых не установлена с вагинальным применением клиндамицина, были зарегистрированы у 22,8% беременных пациенток. Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин или плацебо, представлены в таблице 2.

Таблица 2

Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥1% беременных пациенток, получавших вагинально клиндамицин или плацебо

Другие побочные реакции, отмечавшиеся у <1% пациенток, получавших вагинально клиндамицин, включали следующие.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, метроррагия, боль во влагалище и трихомонадный вагинит.

Системные реакции: инфекция верхних дыхательных путей.

Со стороны кожи: зуд (в месте нанесения) и эритема.

Другие лекарственные формы клиндамицина

Вагинальное применение клиндамицина обеспечивает минимальные С_max в сыворотке крови и системное воздействие (AUC) по сравнению с пероральным приемом в дозе 100 мг. Хотя эти более низкие уровни воздействия с меньшей вероятностью могут вызвать распространенные реакции, наблюдаемые при пероральном применении клиндамицина, возможность этих и других реакций в настоящее время нельзя исключить. Данные хорошо контролируемых исследований, непосредственно сравнивающих клиндамицин, применяемый перорально, с клиндамицином, применяемым вагинально, в настоящее время отсутствуют.

При пероральном или парентеральном применении клиндамицина отмечались следующие побочные реакции и изменения в лабораторных анализах.

Со стороны пищеварительной системы: боль в животе, эзофагит, тошнота, рвота и диарея.

Со стороны системы кроветворения: преходящая нейтропения (лейкопения), эозинофилия, агранулоцитоз и тромбоцитопения. Ни в одном из сообщений об этих реакциях не удалось установить прямой этиологической связи с одновременной терапией клиндамицином.

Реакции гиперчувствительности: макулопапулезная сыпь и крапивница. Генерализованные кожные высыпания легкой или средней степени морбиллиформного типа являются наиболее частыми из всех побочных реакций. С применением клиндамицина также связаны редкие случаи развития многоформной эритемы, некоторые из которых напоминают синдром Стивенса-Джонсона. Сообщалось о нескольких зафиксированных случаях анафилактоидных реакций. При возникновении реакции гиперчувствительности применение клиндамицина следует немедленно отменить.

Со стороны гепатобилиарной системы: желтуха и отклонения в функциональных анализах печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редкие случаи полиартрита.

Со стороны почек: хотя прямая связь применения клиндамицина с поражением почек не установлена, в редких случаях наблюдались нарушения функции почек, проявляющиеся азотемией, олигурией и/или протеинурией.

Было показано, что клиндамицин обладает свойствами блокатора нервно-мышечной передачи и при одновременном применении может усиливать действие других ЛС, блокирующих нервно-мышечную передачу. Поэтому его следует с осторожностью применять у пациенток, получающих такие ЛС.

При вагинальном применении клиндамицин может всасываться через слизистую влагалища в достаточном количестве, чтобы вызвать системные эффекты (см.  «Меры предосторожности»).

Интравагинально, предпочтительно перед сном, в течение 3 или 7 дней подряд у небеременных и в течение 7 дней подряд у беременных пациенток.

При оценке показаний к назначению клиндамицина клинический диагноз бактериального вагиноза обычно ставится на основании наличия однородных выделений из влагалища, которые имеют рН более 4,5, «рыбный» аминный запах при смешивании с 10% раствором KOH и содержат клетки-клоны при микроскопическом исследовании. Результаты окрашивания по Грамму, соответствующие диагнозу бактериального вагиноза, включают заметно сниженную или отсутствующую морфологию Lactobacillus, преобладание морфотипа Gardnerella и отсутствие или малое количество лейкоцитов.

При применении почти всех антибактериальных ЛС, включая клиндамицин, может развиваться псевдомембранозный колит, который может иметь различную степень тяжести — от легкой до угрожающей жизни. При пероральном и парентеральном введении клиндамицина наблюдалось развитие тяжелого колита, который может закончиться летальным исходом. Сообщалось о развитии диареи, кровавого поноса и колита (включая псевдомембранозный колит) при использовании клиндамицина, принимаемого перорально и парентерально, а также дермальных форм клиндамицина. Поэтому важно рассмотреть вероятность развития этого диагноза у пациентов, у которых после применения клиндамицина, даже интравагинального, появилась диарея, поскольку примерно 5% дозы клиндамицина системно всасывается через слизистую оболочку влагалища.

Лечение антибактериальными ЛС изменяет нормальную флору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту клостридиальной флоры. Исследования показывают, что токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, является основной причиной развития антибиотикоассоциированного колита.

После установления диагноза псевдомембранозного колита необходимо начать терапевтические мероприятия. Легкие случаи псевдомембранозного колита обычно купируются только прекращением применения клиндамицина. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть вопрос о лечении изотоническими и другими электролитными растворами, введении белковых добавок и лечении антибактериальным ЛС, клинически эффективным против колита, вызываемого Clostridium difficile.

Симптомы псевдомембранозного колита могут появиться во время или после противомикробного лечения.

Вагинальное применение клиндамицина может привести к чрезмерному росту резистентных  микроорганизмов во влагалище. В клинических исследованиях с участием 600 небеременных женщин, получавших лечение в течение 3 дней, Candida albicans была обнаружена, либо симптоматически, либо культурально, у 8,8% пациенток. У 9% пациенток был диагностирован вагинит. В клинических исследованиях с участием 1325 небеременных женщин, получавших лечение в течение 7 дней, Candida albicans была обнаружена симптоматически или культурально у 10,5% пациенток. Вагинит был диагностирован у 10,7% пациенток. У 180 беременных женщин, получавших лечение в течение 7 дней, Candida albicans была обнаружена симптоматически или культурально у 13,3% пациенток. У 7,2% пациенток был диагностирован вагинит. Инфекция Candida albicans включает такие нозологические формы, как вагинальный кандидоз и системный кандидоз. Термин «вагинит» включает следующие нозологические формы: вульво-вагинальное расстройство, вульвовагинит, вагинальные выделения, трихомонадный вагинит и вагинит.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность вагинального применения клиндамицина у педиатрических пациентов не установлены.

Пожилой возраст. Клинические исследования вагинального применения клиндамицина не включали достаточного количества испытуемых от 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Другие сообщения о клиническом опыте не выявили различий в реакции между пожилыми и молодыми пациентами.