Бифрадуал^®

Содержание

Product monograph.

Фармакодинамика

Комбинация адренергического ЛС с холинолитиком. После ингаляции оба активных вещества, фенотерол и ипратропия бромид индуцируют бронходилатацию в течение нескольких минут. Бронходилатирующее действие сохраняется в течение 3–5 ч для фенотерола и до 6 ч для ипратропия бромида. Благодаря местному действию в дыхательных путях, динамика плазменной концентрации не коррелирует с фармакодинамической кривой время-ответ после ингаляции.

Ипратропия бромид

Ипратропия бромид представляет собой четвертичное аммониевое соединение со свойствами холинолитика (парасимпатолитик). В доклинических исследованиях он подавлял опосредованные блуждающим нервом рефлексы, противодействуя действию ацетилхолина, медиатора высвобождаемого из блуждающего нерва. Антихолинергические ЛС предотвращают повышение внутриклеточной концентрации ионов кальция, вызванное взаимодействием ацетилхолина с мускариновыми рецепторами в гладкой мускулатуре бронхов. Высвобождение ионов кальция опосредовано системой вторичных мессенджеров, состоящей из инозитолтрифосфата и диацилглицерола.

Бронходилатация, сопровождающая ингаляцию ипратропия бромида, является главным образом местным, локализованным, а не системным эффектом. Данные доклинических и клинических исследований свидетельствуют об отсутствии вредного воздействия ипратропия бромида на слизистый секрет дыхательных путей, мукоцилиарный клиренс или газообмен.

Фенотерол

Фенотерол представляет собой бета₂-симпатомиметик. Стимуляция бета₁-рецепторов происходит только при использовании более высоких доз. Фенотерол расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и кровеносных сосудов. Релаксация гладкой мускулатуры зависит от дозы и вызывается через действие на аденилатциклазную систему так, что связывание бета-агониста с его рецептором, опосредованное гуанозинсвязывающим белком, приводит к активации аденилатциклазы. Повышение внутриклеточного уровня цАМФ затем вызывает расслабление гладких мышц за счет фосфорилирования белка (протеинкиназа А). В высоких дозах фенотерол также влияет на поперечнополосатую мускулатуру (тремор). Кроме того, фенотерол ингибирует высвобождение медиатора из тучных клеток. После применения фенотерола в дозе 0,6 мг отмечается повышение мукоцилиарного клиренса. У новорожденных или младенцев до 20 мес эффект может быть незначительным или отсутствовать.

Фенотерол оказывает положительное инотропное и хронотропное (прямое и/или рефлекторное) действие на сердце. Как и в случае других бета-адренергических ЛС, имеются сообщения об удлинении интервала QTc. Для фенотерола это наблюдалось при дозах, выше рекомендованных для ингаляции. Клиническая значимость этого факта не установлена.

Влияние на метаболизм липидов и сахаров (липолиз, гликогенолиз и гипергликемия) и относительная гипокалиемия из-за повышенного усвоения ионов калия в скелетных мышцах являются фармакологическими эффектами, которые проявляются только при более высоких дозах.

Фенотерол также расслабляет мышцы матки. Этот эффект особенно выражен в матке у беременных и при значительно более высоких дозах.

Комбинация ипратропия бромид + фенотерол

Фенотерол и ипратропия бромид действуют синергически. Поэтому доза фенотерола может быть очень низкой.

Фармакокинетика

Доставка активных веществ путем ингаляции в значительной степени зависит от лекарственной формы, применяемого устройства и процедуры. Как правило, примерно 10–30% вдыхаемого полярного водорастворимого активного вещества достигают нижних отделов дыхательных путей, в то время как остальная часть оседает во рту и верхнем отделе дыхательных путей (ротоглотка). При этом экспериментально подтверждено, что после ингаляции с использованием устройства Respimat депонирование фенотерола в легких составляло 39%. Соответственно уменьшалось оседание его в ротоглотке. Часть активного вещества, депонируемого в ротоглотке, медленно проглатывается и переходит в ЖКТ. При ингаляции комбинации ипратропия бромид + фенотерол в рекомендуемых дозах наблюдается такая же общая схема распределения.

Фенотерол

Абсорбция. После приема внутрь фенотерол всасывается примерно на 60%. В результате пресистемного метаболизма пероральная биодоступность проглоченной части активного вещества низкая (примерно 1,5%). На основе данных по экскреции фенотерола с мочой, общая системная биодоступность ингаляционных доз фенотерола оценивается в 7%.

Распределение. После в/в введения кажущийся V_ss фенотерола составляет примерно 189 л (приблизительно 2,7 л/кг). Фенотерол связывается с белками плазмы примерно на 40–55%. Доклинические исследования на крысах показали, что фенотерол и его метаболиты не проходят через ГЭБ.

Метаболизм. Фенотерол преимущественно метаболизируется до сульфатных конъюгатов в печени.

Элиминация. Кинетические параметры, описывающие распределение фенотерола, рассчитаны на основе концентраций в плазме крови после в/в введения. После в/в введения зависимость концентрации в плазме от времени может быть описана трехкамерной моделью, в которой T_1/2 составляет примерно 3 ч. Общий клиренс фенотерола составляет 1,8 л/мин, почечный — 0,27 л/мин.

В исследовании баланса экскреции кумулятивная экскреция радиоактивности, связанной с ЛС (включая исходное соединение и все метаболиты), через почки (2 дня) составила 65% дозы после в/в введения, а с фекалиями — 14,8% дозы. После перорального применения общая радиоактивность, выделяемая с мочой, составляла примерно 39% дозы, а с фекалиями — 40,2% дозы в течение 48 ч.

Ипратропия бромид

Абсорбция. Ипратропия бромид почти не абсорбируется через дыхательные пути (примерно 4%). Проглоченная часть активного вещества составляет примерно 10%. Из-за пресистемного метаболизма пероральная биодоступность проглоченной части низкая (примерно 2%).

Распределение. Менее 20% ипратропия бромида связывается с белками плазмы, ипратропия бромид не проходит через плаценту или ГЭБ.

Метаболизм. После в/в введения метаболизируется примерно 60% дозы, бóльшая часть, вероятно, в печени путем окисления. Ипратропия бромид метаболизируется в печени в основном с образованием трех метаболитов (α-фенилакриловая кислота, сложный эфир N-изопропилнортропина метобромида и фенилуксусной кислоты и N-изопропилнортропина метобромид). Связывание основных метаболитов с мускариновыми рецепторами незначительно.

Элиминация. Общий клиренс составляет примерно 2,3 л/мин, на долю почечного клиренса приходится 40%. Элиминация происходит приблизительно за 1,6 ч. В исследовании баланса экскреции кумулятивная экскреция радиоактивности, связанной с ЛС (включая исходное соединение и все метаболиты), через почки (6 дней) составляла 72,1% после в/в введения, 9,3% после приема внутрь и 3,2% после ингаляции. Общая радиоактивность, выведенная с фекалиями составляла 6,3% после в/в введения, 88,5% после перорального применения и 69,4% после ингаляции. После в/в введения выведение радиоактивности, связанной с ЛС, происходит в основном через почки. T_1/2 связанной с ЛС радиоактивности составляет 3,6 ч.

Доклинические данные по безопасности

Испытания на животных не предоставили доказательств существования угрозы безопасности для людей. Этот вывод основан на данных фармакологических исследований безопасности и токсичности после повторного введения, исследований генотоксичности, канцерогенности и влияния на репродукцию.

Профилактика и лечение бронхоспазма при астме и хронической обструктивной болезни легких при сопутствующей противовоспалительной терапии.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к активным веществам; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия или тахиаритмия.

Безопасность и эффективность применения комбинации ипратропия бромид + фенотерол у детей до 18 лет не изучены.

Отсутствуют достаточные данные о применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное опасное воздействие на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, роды или послеродовое развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Следует соблюдать осторожность при назначении комбинации ипратропия бромид + фенотерол беременным женщинам.

Следует учитывать способность бета₂-адреномиметиков подавлять сокращения матки.

Использование бета₂-симпатомиметиков в конце беременности или в высоких дозах может вызвать отрицательные эффекты у новорожденного (тремор, тахикардия, колебания уровня глюкозы в крови, гипокалиемия).

Доклинические исследования показали, что фенотерол выделяется с грудным молоком. Неизвестно, проникает ли ипратропия бромид в грудное молоко. Однако маловероятно, что ипратропия бромид в значительной степени попадет к младенцу, особенно при применении его в виде ингаляции. Тем не менее поскольку многие ЛС выделяются с грудным молоком, следует соблюдать осторожность при применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол у кормящих матерей.

Влияние на фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии на фертильность комбинации ипратропия бромид + фенотерол, так же как и каждого из двух компонентов этой комбинации. Доклинические исследования, проведенные с применением ипратропия бромида и фенотерола по отдельности, показали отсутствие их отрицательного воздействия на фертильность.

Многие из нижеперечисленных нежелательных реакций могут быть отнесены к антихолинергическим и бета-адренергическим свойствам комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Как и при любой ингаляционной терапии, возможны симптомы местного раздражения. Побочные реакции, перечисленные ниже, были выявлены на основании данных, полученных в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении.

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщалось в клинических исследованиях, были кашель, сухость во рту, головная боль, тремор, фарингит, тошнота, головокружение, дисфония, тахикардия, учащенное сердцебиение, рвота, повышенное сАД и нервозность.

Частота побочных реакций оценивалась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным).

Опубликованные случаи побочных реакций при применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол основаны на данных трех клинических исследований с использованием многократных доз (средняя продолжительность применения составляла 62 дня, максимальная — 107 дней) и одном исследовании IIIb фазы с участием 802 пациентов. С учетом последующих двух исследований III фазы общее число принявших участие в исследованиях пациентов составило 2009 человек. Большинство побочных реакций были нечастыми (<1/100) или редкими (<1/1000) и в основном связанными с фармакологическими эффектами компонентов данной комбинации. Кашель и фарингит отнесены к частым как местные побочные эффекты.

Побочные реакции, перечисленные ниже, приведены в соответствии с классификацией MedDRA.

Со стороны иммунной системы: редко¹ — анафилактическая реакция, гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания: редко¹ — гипокалиемия.

Нарушения психики: нечасто — нервозность; редко — ажитация, психологическое расстройство.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль, тремор, головокружение; частота неизвестна — гиперактивность.

Со стороны органа зрения: редко¹ —  глаукома, повышение ВГД, нарушение аккомодации, мидриаз, нечеткое зрение, глазная боль, отек роговицы; конъюнктивальная гиперемия, ореол вокруг источника света.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия, учащение пульса, ощущение сердцебиения; редко — аритмия, мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия¹, ишемия миокарда¹.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — кашель; нечасто — фарингит, дисфония; редко —  бронхоспазм, раздражение горла, отек глотки, ларингоспазм¹, парадоксальный бронхоспазм¹, сухость в горле¹.

Со стороны ЖКТ: нечасто — рвота, тошнота, сухость во рту; редко — стоматит, глоссит, нарушение моторики ЖКТ, диарея, запор¹, отек рта¹.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек¹, гипергидроз¹.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко — миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — задержка мочи.

Результаты обследований: нечасто — повышение сАД; редко — снижение дАД.

¹ Побочный эффект не наблюдался ни в одном из проведенных клинических исследований. Оценка выполнена на основе верхнего предела 95% ДИ, рассчитанного для всех пролеченных пациентов в соответствии с директивой SmPC ЕС (3/4968=0,0006, что определяется как редко).

Отдельные серьезные и/или часто встречающиеся побочные реакции. Кашель, фарингит, раздражение горла, охриплость голоса, извращение вкуса, глоссит и стоматит рассматриваются как проявления местного раздражения, вызванные главным образом ингаляционным путем введения.

Побочные реакции, связанные с фармакологическим действием. Следующие реакции не наблюдались в клинических испытаниях, но, как известно, ассоциируются с применением ЛС того же фармакологического класса, что и компоненты комбинации ипратропия бромид + фенотерол.

Бета₂-адреномиметики: могут возникнуть потливость и мышечная слабость. В редких случаях наблюдаются снижение дАД, повышение сАД, особенно после приема более высоких доз. Потенциально серьезная гипокалиемия и ишемия миокарда могут быть результатом терапии бета₂-адреномиметиками.

Холинолитики: могут возникнуть наджелудочковая тахикардия, нарушения моторики ЖКТ и задержка мочи. Сообщалось о таких офтальмологических побочных реакциях, как нарушение аккомодации глаз, мидриаз, повышение ВГД и боль в глазах.

Возможны реакции гиперчувствительности, такие как ангионевротический отек языка, губ и лица.

Как и при другой ингаляционной терапии, сразу после дозирования возможно развитие ингаляционного бронхоспазма.

Длительное совместное применение комбинации ипратропия бромид + фенотерол с другими холинолитиками не изучалось, поэтому такое сочетание не рекомендуется.

Другие бета-адренергические ЛС, холинолитики и производные ксантина (такие как теофиллин) могут усиливать бронхолитический эффект.

Сопутствующее применение других бета-адреномиметиков, холинолитиков для системного применения и производных ксантина может усилить побочные реакции.

Потенциально серьезное снижение бронходилатации может произойти при одновременном применении бета-адреноблокаторов.

Гипокалиемия, вызванная бета₂-адреномиметиком, может усиливаться сопутствующим применением производных ксантина, ГКС и диуретиков. Это следует учитывать, особенно у пациентов с тяжелой обструкцией дыхательных путей.

Гипокалиемия может привести к повышенному риску развития аритмии у пациентов, получающих дигоксин. Кроме того, гипоксия может усугубить влияние гипокалиемии на сердечный ритм. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

ЛС, содержащие бета₂-адреномиметик, следует назначать с осторожностью пациентам, получающим ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, т.к. они могут усиливать действие бета-адренергических ЛС.

Вдыхание анестетиков на основе галогенированных углеводородов (например, галотан, трихлорэтилен и энфлуран) может увеличить восприимчивость к сердечно-сосудистым эффектам бета₂-адреномиметиков.

Риск развития острой глаукомы может увеличиваться при одновременном контакте с глазами ингаляционных ипратропия бромида и бета₂-адреномиметиков.

Симптомы: ожидается, что последствия передозировки будут в первую очередь связаны с действием фенотерола. Возможные симптомы передозировки связаны с чрезмерной стимуляцией бета-адренорецепторов, главные из которых тахикардия, учащенное сердцебиение, тремор, гипертония, гипотензия, расширение пульсового АД, стенокардитическая боль, аритмии и приливы.

Метаболический ацидоз также наблюдался при применении фенотерола в дозах выше, чем рекомендованные для комбинации ипратропия бромид + фенотерол. При передозировке фенотерола может возникнуть гипокалиемия. Следует контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Симптомы передозировки ипратропия бромида (например, сухость во рту, нарушение аккомодации глаза, увеличение ЧСС) ожидаются легкими, т.к. системная биодоступность ипратропия бромида при ингаляции очень низкая.

Лечение: следует прекратить применение комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Необходимо контролировать кислотно-щелочное равновесие и электролитный баланс. Назначение седативных ЛС, транквилизаторов; в тяжелых случаях — интенсивная терапия. В качестве специфических антидотов могут использоваться бета-адреноблокаторы, предпочтительнее бета₁-селективные, однако следует учитывать возможное усиление бронхиальной обструкции и необходимо тщательно подбирать дозу у пациентов с бронхиальной астмой или ХОБЛ из-за риска спровоцировать тяжелый бронхоспазм, который может быть фатальным.

Ингаляционно, подбор дозы производится индивидуально и зависит от тяжести заболевания.

Гиперчувствительность

После применения комбинации ипратропия бромид + фенотерол могут возникать аллергические реакции немедленного типа, которые проявляются редкими случаями крапивницы, ангионевротического отека, сыпи, бронхоспазма, отека ротоглотки и анафилаксии.

Парадоксальный бронхоспазм

Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация ипратропия бромид + фенотерол может вызывать развитие парадоксального бронхоспазма, в т.ч. опасного для жизни. При развитии парадоксального бронхоспазма применение данной комбинации должно быть немедленно отменено с переходом на альтернативный метод лечения.

Офтальмологические осложнения

Комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, как и другие ЛС, содержащие холинолитики, следует с осторожностью применять у пациентов, предрасположенных к развитию закрытоугольной глаукомы.

Имеются отдельные сообщения о развитии офтальмологических осложнений (например, мидриаз, повышение ВГД, закрытоугольная глаукома и боль в глазах) при контакте аэрозоля ипратропия бромида отдельно или в сочетании с бета₂-адреномиметиком с глазами. Боль в глазах или дискомфорт, нечеткость зрения, ореол вокруг источника света или цветные изображения в сочетании с покраснением глаз от конъюнктивальной гиперемии и отек роговицы могут быть признаками развития острой закрытоугольной глаукомы. При обнаружении любой комбинации этих симптомов необходимо немедленно начать лечение миотическими ЛС и обратиться за консультацией к специалисту. Пациенты должны быть проинструктированы о правильном применении комбинации ипратропия бромид + фенотерол. Необходимо избегать попадания этой комбинации в глаза.

Системные эффекты

Комбинацию ипратропия бромид + фенотерол следует использовать только после тщательного анализа соотношения польза-риск, особенно при применении в дозах, выше рекомендуемых, в случаях недостаточно контролируемого сахарного диабета, недавно перенесенного инфаркта миокарда, тяжелых органических заболеваний сердца или сосудов, гипертиреоза, феохромоцитомы или обструкции мочевыводящих путей в анамнезе (например, гиперплазия предстательной железы или обструкция шейки мочевого пузыря).

Реакции со стороны ССС

При применении симпатомиметических ЛС, включая комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, могут наблюдаться реакции со стороны ССС.

Имеются редкие сообщения о случаях развития ишемии миокарда, связанных с применением бета-агонистов. Пациенты с тяжелым сердечным заболеванием (например, ИБС, аритмия или тяжелая сердечная недостаточность), получающие комбинацию ипратропия бромид + фенотерол, должны быть предупреждены о необходимости обратиться за медицинской помощью, если они испытывают боль в груди или другие симптомы обострения болезни. Следует обратить внимание на оценку таких симптомов, как одышка и боль в груди, т.к. они могут иметь как респираторное, так и сердечное происхождение.

Гипокалиемия

При применении бета₂-адреномиметиков может возникнуть потенциально серьезная гипокалиемия.

Нарушения моторики ЖКТ

Пациенты с муковисцидозом могут быть более предрасположены к нарушениям моторики ЖКТ при применении ингаляционных холинолитиков.

Диспноэ

В случае острого и быстро нарастающего диспноэ необходима немедленная консультация с врачом.

Длительное применение

У пациентов с бронхиальной астмой комбинацию ипратропия бромид + фенотерол следует применять только при необходимости. У пациентов с легкой формой ХОБЛ может быть более предпочтительным симптомноориентированное применение, чем регулярное использование. Добавление или усиление противовоспалительной терапии для контроля воспаления дыхательных путей и предотвращения ухудшения контроля над заболеванием следует рассматривать у пациентов с бронхиальной астмой и стероидзависимой ХОБЛ.

У пациентов с бронхиальной астмой применение повышенных доз ЛС, содержащих бета₂-адреномиметики, таких как комбинация ипратропия бромид + фенотерол, на регулярной основе для контроля симптомов бронхиальной обструкции может привести к снижению контроля над заболеванием. При ухудшении симптомов бронхиальной обструкции нецелесообразно и, возможно, опасно просто увеличивать использование ЛС, содержащих бета₂-адреномиметики, выше рекомендуемой дозы в течение длительного периода времени. В этом случае для предупреждения потенциально жизнегрожающего ухудшения контроля заболевания необходимо пересмотреть план лечения, в частности рассмотреть адекватную противовоспалительную терапию ингаляционными ГКС.

Другие симпатомиметические бронходилататоры в сочетании с комбинацией ипратропия бромид + фенотерол следует применять только под наблюдением врача.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако следует предупредить пациентов, что они могут испытывать нежелательные эффекты, такие как головокружение, тремор, нарушение аккомодации, мидриаз и нечеткость зрения на фоне лечения комбинацией ипратропия бромид + фенотерол. Поэтому им следует соблюдать осторожность, а при наличии вышеуказанных побочных действий, избегать вождения автомобиля или работы с механизмами.